Diseño, Síntesis y Evaluación Farmacológica de Inhibidores de Metaloproteasa de la Matriz tipo 2 (MMP-2)

Abstract

En esta Tesis se ha planteado la síntesis de una serie de compuestos inhibidores de MMP-2 empleando la estrategia del diseño basado en fragmentos, que nos ha permitido obtener inhibidores de MMP-2 con una gran potencia inhibitoria y una alta selectividad frente a otras metaloproteasas. Para ello se han diseñado fragmentos que contienen un grupo capaz de unirse al átomo de zinc presente en el centro catalítico de la enzima. Tras comprobar la afinidad de estos fragmentos por el sitio de unión de la MMP-2, se han conectado con otros fragmentos lipófilos mediante química click. Estos fragmentos se orientan de manera que interaccionan favorablemente con el subsitio S1' de la enzima, aumentando considerablemente su actividad, y lo que es más importante, su selectividad. También se han estudiado diferentes posibilidades de sustitución del grupo hidroxamato como grupo de unión al zinc (ZBG). El diseño de nuevos ZBGs es una de las áreas de investigación más importantes en la búsqueda de inhibidores selectivos de metaloproteasas, ya que el grupo hidroxamato posee una afinidad muy alta por diferentes metales, perjudicando su selectividad. Tras el análisis de una colección de pequeñas moléculas mediante diferentes técnicas RMN y docking, se concluyó que la sustitución más eficaz de grupo hidroxamato sería por el sistema oxadiazol. El objetivo final ha sido la obtención, también mediante química click, de nuevos inhibidores en los que se ha sustituido el grupo hidroxamato por el derivado de oxadiazol. Con ello se pretendía aumentar la selectividad, aunque sea a costa de perder afinidad por la enzima.