Implicaciones clínicas del algoritmo de cálculo de dosis en el tratamiento de lesiones pulmonares mediante radioterapia estereotáxica extracraneal con control intrafracción del movimiento respiratorio

Resumen

INTRODUCCIÓN El aumento de la precisión en los tratamientos de radioterapia, debido al uso de sistemas de verificación del posicionamiento del paciente mediante imagen guiada y de control del movimiento intrafracción del tumor durante la irradiación, ha permitido aumentar la dosis biológicamente efectiva empleando diferentes esquemas de hipofraccionamiento. Esta circunstancia ha redundado en una mejora de la eficacia del tratamiento, en términos de control local y supervivencia, para muchos pacientes oncológicos con enfermedad oligometastásica o tumores primarios en estadio precoz. La hipótesis de trabajo establece que el algoritmo de cálculo de dosis es determinante, especialmente en lesiones pequeñas, para evitar recurrencias locales causadas por un inadecuado cálculo dosimétrico, que condicionen el pronóstico de estos pacientes. OBJETIVOS Los objetivos desarrollados en la tesis han consistido en: 1. Desarrollar las pruebas de control de calidad necesarias para la puesta en funcionamiento y para establecer un programa de garantía de calidad del equipamiento que permita la irradiación mediante radioterapia estereotáxica extracraneal (SBRT) con precisión de lesiones móviles con la respiración y la viabilidad de tratamientos de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con control intrafracción basado en gating respiratorio. 2. Evaluar la precisión del algoritmo de cálculo de dosis Monte Carlo (MC) mediante la comparación de los resultados calculados para una serie de campos de radiación en medios homogéneos y heterogéneos con los datos experimentales, y comprobar la exactitud de la conversión de dosis referida a medio a dosis referida a agua para diferentes materiales. 3. Estudiar las implicaciones dosimétricas asociadas al algoritmo de cálculo de dosis tanto en el tumor como en el tejido sano, como consecuencia de las correcciones de heterogeneidad tisular en el tratamiento de lesiones pulmonares, mediante SBRT y evaluar las repercusiones clínicas asociadas a este tipo de irradiaciones en el tratamiento de lesiones sometidas a movimiento respiratorio. MÉTODO Para este propósito, se ha elaborado un programa de control de calidad basado en una serie de pruebas complementarias a las pruebas de aceptación establecidas por el fabricante destinado a conocer las características de funcionamiento de un sistema de irradiación con control respiratorio, así como evaluar la repercusión dosimétrica asociada a la irradiación de lesiones sometidas a gating respiratorio. En primer lugar, se ha analizado la influencia de la fase respiratoria durante la adquisición de las imágenes de TC mediante la técnica de respiración mantenida o breath-hold, en la localización y posicionamiento de la lesión en la unidad de tratamiento. En segundo lugar, se han evaluado las desviaciones encontradas en las distribuciones de dosis absorbida, medidas en diferentes condiciones de gating respecto a la situación de reposo, y por último, se ha comprobado la viabilidad de tratamientos de IMRT, tanto estática como dinámica, irradiados mediante control respiratorio. Las irradiaciones en movimiento monitorizadas mediante gating son efectuadas siempre estableciendo unas condiciones de nivel de referencia y fracción activa del ciclo (FAC), donde el primer parámetro corresponde al momento del ciclo respiratorio en el que isocentro de planificación e isocentro de radiación coincidirán y el segundo a aquella porción del ciclo en torno al nivel de referencia en la que se efectuará la irradiación, siendo el caso límite de FAC de 100% el caso de respiración libre y el de FAC de 0% el caso ideal comparable a la situación de irradiación sin movimiento. En base a los resultados obtenidos entre las pruebas de aceptación y las pruebas complementarias, ha sido establecido el estado de referencia inicial de la unidad de tratamiento para irradiaciones realizadas mediante gating. Para el estudio de la influencia del algoritmo de cálculo en el tratamiento de lesiones pulmonares mediante SBRT, se han revisado 100 casos tratados con distintos fraccionamientos en función del volumen de la lesión, su proximidad a órganos-a-riesgo (OAR) o reirradiaciones, como 10x7,8 Gy, 10x5 Gy, 8x7,5 Gy, 5x10 Gy, 5x12 Gy, 3x15 Gy, 3x20 Gy. Se ha obtenido la desviación de MC respecto al algoritmo Pencil Beam (PB) normalizada a la dosis de prescripción de los parámetros D99%, D50%, D1% para el volumen de planificación del tratamiento (PTV), V20 para pulmón sano, V105% y dosis periférica a 2 cm de la lesión para el tejido normal. Además, se ha recogido la variación en V95% y V107% según recomendaciones de ICRU 62. En histogramas se han representado las desviaciones normalizadas de MC vs PB de D99%, D50%, D1% para establecer la frecuencia y rango de las variaciones. Se han evaluado estas diferencias, además de V95%, clasificándolas según el volumen y densidad de cada PTV. Finalmente, se han representado las desviaciones de V20 de pulmón sano y de la dosis a 2 cm del PTV para tejido normal en función del volumen de la lesión. También se ha investigado la correlación entre la dosis biológicamente efectiva (BED) recibida en el tratamiento de metástasis pulmonares mediante SBRT con la probabilidad de control tumoral (TCP), con el fin de estimar los valores umbrales de BED por encima de los cuales se han obtenido tasas de control local adecuadas. Por este motivo, se ha desarrollado un estudio retrospectivo sobre 47 metástasis de pulmón, correspondiente a 29 pacientes, dentro de la cohorte de 100 lesiones analizadas en esta tesis, clasificando las lesiones en función del algoritmo de cálculo utilizado en el momento en que fueron realizadas las planificaciones dosimétricas, y habiéndose recalculado todas las lesiones mediante MC para estimar la BED administrada en función de los esquemas de fraccionamiento considerados. Los valores de dosis, D99% y D50%, recibidos por el 99% y 50% de volumen del PTV, calculados mediante MC han sido convertidos mediante el esquema de fraccionamiento correspondiente a valores de BED99% y BED50% para cada una de las lesiones tratadas (α/β=10 Gy para el tumor). El número máximo de lesiones tratadas por paciente ha sido de una (N=20), dos (N=6), cuatro (N=1), cinco (N=1) y seis (N=1). Para los pacientes con cuatro, cinco y seis metástasis, los tumores fueron irradiados en diversos cursos de tratamiento en un periodo de tiempo de 27, 17 y 23 meses, respectivamente. El seguimiento de los pacientes ha consistido en la revisión del tumor mediante pruebas de imagen TC o PET TC cada tres meses durante los dos primeros años, cada seis meses durante el año siguiente, y a discreción del médico con posterioridad. El control local se ha establecido como la estabilidad o reducción del volumen tumoral sin progresión durante el seguimiento. Para los diferentes valores de BED99% y BED50% recibidos por las lesiones se han calculado las tasas de control local asociadas, así como las curvas de probabilidad de control tumoral (TCP) en función de la BED99% y BED50% administradas. Los valores de BED99% y BED50% de corte obtenidos de las curvas ROC han servido de factores pronóstico para el establecimiento de las tasas de control local en función del tiempo de seguimiento basado en el análisis Kaplan-Meier. RESULTADOS Como resultado de la puesta en funcionamiento del sistema de gating respiratorio, se ha encontrado que según aumenta la FAC existe un incremento de la penumbra de los campos de radiación, además de una disminución de las regiones terapéuticas definidas a partir de la isodosis del 90% de la dosis en el eje, debido al movimiento longitudinal de la lesión durante la irradiación. El movimiento respiratorio durante la irradiación es responsable de la elongación de las penumbras del campo de radiación de modo que se deforman en mayor grado cuando la FAC considerada es cada vez mayor. En estas circunstancias, la penumbra física del haz de radiación en el caso estacionario aumentaría cada vez más en caso de irradiarse sometida al movimiento respiratorio, de modo que la penumbra resultante debería interpretarse como una penumbra clínica a tener en consideración en la definición de los márgenes de expansión de la lesión como consecuencia del movimiento respiratorio. En cuanto a los resultados de las desviaciones dosimétricas debidas al cambio de algoritmo de cálculo, se ha encontrado que la mayoría de las desviaciones se encuentran entre 5% y 10%, especialmente para la reducción de D50%. El 77% de los casos presentaba desviaciones de D99% inferiores a 15%, mientras que para D50% se producía en el 91% de los casos, siendo del 89% para D1%. No obstante, las mayores variaciones, correspondientes a casos extremos donde la lesión es muy pequeña o bien se encuentra aislada en el seno de tejido pulmonar, han sido de hasta 45%. Las mayores diferencias de D99%, D50%, D1% suceden para los casos de menor volumen y densidad de la lesión, donde los campos de radiación son de menores dimensiones y la presencia del tejido de baja densidad asociado al pulmón hace que exista una falta de equilibrio electrónico lateral. Este fenómeno es considerado de modo inadecuado en PB, conduciendo a una sobreestimación de la dosis absorbida comparado con los métodos de MC. Así mismo, existe una gran dispersión en las desviaciones, debido a que la ubicación de la lesión en el seno del pulmón es un factor determinante, al margen del volumen que éstas tengan, considerando que lesiones próximas a mediastino o pared costal conllevarán diferentes espesores radiológicos para los haces de tratamiento. En cuanto a la influencia de la BED en el control local de las lesiones, tras una mediana de seguimiento de 24 meses (rango: 3-52 meses), cinco metástasis han presentado recurrencia local dentro del grupo de lesiones calculadas originalmente con PB (N=30; tasa de control local cruda de 83.3%) y se han observado tras una mediana de 9 meses posteriores al inicio del tratamiento. Para este grupo de lesiones se han estimado unas probabilidades de recurrencia local de la lesión de 13.0% a 9 meses, 18.5% a 18 meses y 30.1% a 35 meses, aunque no son estadísticamente significativas (p=0.115, prueba log-rank). Dentro del grupo de lesiones calculadas originalmente con MC no se ha observado ninguna recurrencia local (N=17; tasa de control local cruda de 100%) tras una mediana de seguimiento de 23 meses (rango: 3-31 meses), motivo por el que no se ha podido desarrollar ningún análisis de regresión logística multivariante asociado con el control local. Aunque la correlación entre el algoritmo de cálculo de dosis con respecto a las tasas de recurrencia local no es estadísticamente significativa (p=0.115, prueba log-rank), se ha encontrado una clara diferencia en las tasas de control local entre ambos algoritmos a partir de 18 meses posteriores al tratamiento (81.5% para PB versus 100% para MC). El algoritmo PB ha sido empleado inicialmente para el cálculo de dosis de las lesiones tratadas hasta la implementación clínica del algoritmo MC en abril de 2011. En base a los indicadores D99% y D50% recalculados mediante MC para estos casos, y atendiendo al fraccionamiento administrado, se han obtenido los valores de BED99% y BED50%, correspondientes a la BED recibida al menos por el 99% y 50% de volumen del PTV, respectivamente. Estos valores son sistemáticamente menores al valor de BED prescrito, debido a que las imprecisiones del cálculo PB en medios de baja densidad y campos pequeños conllevan diferencias dosimétricas que se manifiestan en la realidad en una pérdida de cobertura y reducción de los valores de D99% y D50%. Los valores de BED99% y BED50% más próximos al valor de BED prescrito, y realmente recibidos por la lesión, han correspondido a los calculados mediante MC. La evolución temporal de la BED recibida por las lesiones muestra una discontinuidad en el momento correspondiente a la implementación del algoritmo MC. La diferencia de los valores promedio de BED calculados antes y después de este momento, suponiendo varianzas desiguales, es estadísticamente significativa (p<0.0001, prueba t de Student para dos colas) tanto para BED99% como BED50%. Las áreas bajo las curvas ROC obtenidas han sido de 0.938 ([0.859, 1.000], p<0.002) y 0.929 ([0.850, 1.000], p<0.002) para los casos correspondientes a BED99% y BED50%, respectivamente. La dosis recibida por la lesión ha sido determinante para obtener un control local adecuado. Para el valor de BED99% se ha establecido una dosis de corte de 85 Gy para la cual se han encontrado unas tasas de control local de 100% y 61.5% para los casos por encima y por debajo de este umbral (p<0.0001), respectivamente. En el caso del valor de BED50%, la dosis de corte establecida ha sido 100 Gy para la cual se han encontrado unas tasas de control local de 100% y 58.3% para los casos por encima y por debajo de este umbral (p<0.0001), respectivamente. La dependencia entre los valores umbrales de BED y el control local es estadísticamente significativa (p=0.001, prueba F de Fisher para dos colas). Las curvas de probabilidad de control tumoral ajustadas experimentalmente en función de la BED recibida por las lesiones del estudio, muestra que los parámetros de ajuste D50 han sido 50.91 Gy ± 1.51 Gy y 58.08 Gy ± 2.68 Gy para TCP99% y TCP50% respectivamente, mientras que las pendientes de las curvas TCP, γ50 han sido 0.60 ± 0.08 y 0.53 ± 0.10, respectivamente. Las tasas de control local actuariales para BED99% < 85 Gy han sido de 72.7% a 9 meses, 62.3% a 18 meses y 49.9% a 35 meses (p<0.002, prueba log-rank), respectivamente, mientras que para BED50% < 100 Gy han sido de 70.0% a 9 meses, 58.3% a 18 meses y 43.7% a 35 meses (p<0.001, prueba log-rank), respectivamente. CONCLUSIONES Como conclusiones, en la presente tesis se ha establecido que: 1. La precisión en la irradiación de lesiones móviles con la respiración mediante control intrafracción basado en gating respiratorio permite reducir de forma segura el volumen de tratamiento, haciendo posible aumentar la dosis por fracción con intención ablativa. 2. El algoritmo de cálculo MC resuelve correctamente los problemas dosimétricos derivados de la heterogeneidad tisular, especialmente en lesiones pulmonares pequeñas, circunstancia que sucede en tratamientos como la SBRT. 3. Las diferencias dosimétricas debidas al modo en que los algoritmos de cálculo interpretan estas heterogeneidades dependen fuertemente del volumen y densidad de la lesión, siendo mayores para las lesiones más pequeñas y aisladas en el medio pulmonar. Para el tratamiento de estas lesiones con SBRT es fundamental prescribir la dosis de tratamiento basándose en un algoritmo de cálculo con correcciones adecuadas de heterogeneidad tisular. En caso contrario, existirían regiones de subdosificación en el tumor, con la consiguiente pérdida de control local.