Estudios sobre la función de las células dendríticas y su aplicación en inmunoterapia del cáncer

Resumen

Se ha realizado un ensayo clínico en fase II con vacunas de células dendríticas (CD)comprobando que el tratamiento combinado basado en la vacunación con CD (obtenidas a partir de la diferenciación de monocitos de sangre periférica y pulsadas con lisado tumoral autólogo) y la administración de ciclofosfamida, reduce la población de linfocitos T reguladores, las células endoteliales y las células tumorales en sangre periférica en algunos pacientes con cáncer avanzado. Las CD-tipo 1 obtenidas producen elevadas cantidades de interleuquina-12 y expresan abundantes moléculas de co-estímulo. Las CD marcadas con 111Indio mostraron que la administración por vía intraganglionar alcanza más eficientemente cadenas ganglionares profundas que la vía intradérmica. Además en este trabajo se han estudiado potenciales dianas terapéuticas, que en combinación con las CD potencien su actividad inmunogénica frente al cáncer: a) Anticuerpos antiangiogénicos Los sobrenadantes de cultivo celular de líneas de carcinoma renal (RCC10) produce abundante VEGF. La diferenciación a CD a partir de monocitos se ve alterada si se añade al medio de cultivo sobrenadante condicionado de RCC10 o VEGF recombinante, obteniendo CD con menor actividad estimulante y una expresión menos intensa de CD80, CD83, CD86 y HLA-DR. La inhibición parece estar mediada por pequeñas moléculas termoestables, y no revierte en presencia de antagonistas del VEGF. El efecto inmunosupresor del VEGF se puede revertir con Bevacizumab o Sorafenib, pero ni el medio condicionado ni el VEGF recombinante modifican la funcionalidad y el fenotipo de las CD una vez diferenciadas. b) Anticuerpos anti-Interleuquina-8 La administración subcutánea de células de líneas tumorales de cáncer de colon a ratones inmunodeficientes da lugar a tumores productores de interleuquina-8 que se acumula en su suero. Debido a su actividad quimiotáctica, las CD inyectadas en el tumor quedan retenidas en el microambiente tumoral, pero no se modifica la actividad estimuladora de las CD a linfocitos T. c) Anticuerpos anti-CTLA-4 ( Tremelimumab) Tremelimumab aumenta la proliferación linfocitaria (principalmente CD4+) in vitro e in vivo, tan sólo cuando la población de linfocitos T reguladores ha sido previamente eliminada. Esto puede explicarse por un incremento en la formación de agregados de CD con linfocitos T efectores en cultivo. Además tal combinación aumenta la respuesta inmunitaria de linfocitos T inducida in vitro frente a linfocitos B autólogos transformados con el virus de Epstein-Barr. Además ha sido estudiada la comunicación entre leucocitos polimorfonucleares y CD: Se ha demostrado tanto en ratón como en humano que las CD internalizan neutrófilos. Ambas poblaciones son quimiotácticamente co-atraídas por las células tumorales de un modo interleuquina-8-dependiente. Cuando los neutrófilos han internalizado bacterias o detritus celulares tumorales, son capaces de transferirlos a las CD que los han fagocitado, transfiriendo señales madurativas y antígenos reconocibles por los linfocitos T.