Diseño, sintesis y actividad de ligandos del receptor h3 de histamina

Zusammenfassung

Hasta nuestros días, los fármacos activos sobre mecanismos histaminérgicos no han despertado un interés clínico excesivo en lo que respecta a los trastornos del sistema nervioso central (SNC). No obstante, en la actualidad, se están desarrollando nuevas vías de actuación relacionadas con un mayor conocimiento del papel fisiopatológico de la histamina y de sus receptores. La más novedosa surge de la caracterización del receptor H3, del estudio de sus propiedades farmacológicas y del desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de este receptor, considerado como un importante protagonista en el mecanismo regulador, tanto de numerosas funciones cerebrales, como de procesos en tejidos periféricos. Aunque se desconoce todavía el valor terapéutico real de los ligandos del receptor H3, existen datos preclínicos suficientes como para establecer que este receptor es una diana de utilidad para el desarrollo de fármacos activos sobre numerosas patologías, como la epilepsia, el insomio, la anorexia, el vértigo e incluso la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson. El objetivo de esta Memoria, ha sido aportar nuevos datos acerca de los requerimientos estructurales del receptor H3, mediante el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de nuevos compuestos como potenciales ligandos del mismo. Las moléculas sintetizadas poseen una estructura más rígida que la de los agonistas y antagonistas H3 conocidos, aproximación muy frecuente en Química Farmacéutica, pero conservan los farmacóforos comunes a ellos. Dichos derivados responden a las modificaciones estructurales introducidas en dos compuestos activos en el SNC: la espinacina, un aminoácido natural homólogo cíclico de la histidina, y la ciclopropilhistamina, agonista potente y selectivo del receptor H3. Como derivados de espinacina se han sintetizado, en primer lugar, una serie de tetrahidroimidazopiridinas funcionalizadas en la posición C4, en segundo