Hallazgos clínicos en pacientes neuropediátricos con mutaciones en la región crítica de la lisencefalia

Resum

El retraso psicomotor, la epilepsia y en general los trastornos del neurodesarrollo, son entidades muy prevalentes en la edad pediátrica y suponen un reto profesional para el pediatra y un importante desafío epidiológico y ético para los sistemas sanitarios La gran angustia que genera este tipo de entidades, el importante impacto social y económico que supone en la dinámica familiar, junto con los problemas diagnósticos, los pronósticos inciertos y los escasos recursos terapéuticos disponibles, hacen que sea imprescindible intentar aproximarnos a la identificación y el conocimiento de las bases etiológicas de estas patologías. Dado que todos estos trastornos tienen su base fisiopatológica total o parcialmente localizada en la corteza cerebral, el conocimiento de la misma y su asociación con el neurodesarrollo, se hace indispensable. La proliferación de los precursores neuronales y la migración de las neuronas son probablemente los procesos más decisivos en el desarrollo cerebral, y por tanto, de su corteza. Como consecuencia de ello, diferentes grados de alteración de las mismas pueden producir alteraciones estructurales con disfunciones cerebrales muy dispares y cuadros clínicos muy diversos, desde retraso psicomotor y trastornos de conducta, hasta cuadros de epilepsia y microcefalia. Se han identificado varios genes involucrados en las principales etapas del desarrollo cortical TUBA1A1, DCX, ARX... destacando el LIS (17p13.3), que codifica para la proteína PAFAH1B1, regula la dineína citoplasmática e influye en la función de los microtúbulos, actuando tanto en la proliferación como en la migración neuronal. Así pues, la mutación del gen LIS1, así como de la región cromosómica en la que se encuentra, la Región Crítica de la Lisencefalia (RCL), producen diferentes grados de alteración del desarrollo de la corteza cerebral, que se pueden manifestar como diferentes tipos de anomalías congénitas. Se realiza un estudio observacional de casos y controles de un área sanitaria de la provincia de Alicante, el departamento 17, desde marzo de 2006 hasta diciembre de 2013, donde se incluyen 115 pacientes de la Unidad de Neuropediatría del Hospital Universitario de San Juan con retraso psicomotor y/o epilepsia y alteraciones en la neuroimagen y 400 voluntarios sanos de entre 23 y 45 años. Se lleva a cabo un estudio genético mediante técnicas de PCR donde se estudian 635 kb de la región genómica localizada en la RCL 34 en 17p13.3, analizando también la región codificante de LIS1 buscando alteraciones de transcripción, añadiendo el estudio de otros genes relacionados con LIS1 y la RCL, así como el de otros genes implicados en el neurodesarrollo, haciendo un análisis estadístico con el módulo "Statcalc" de Epiinfo 7.2.1 de los resultados obtenidos. En el estudio se puede observar un reagrupamiento de ciertas mutaciones genéticas en un área determinada y con una clínica y unos hallazgos radiológicos característicos, que pueden suponer un avance importante en el conocimiento y manejo de determinadas patologías. Se deduce que las alteraciones en la RCL pueden explicar la etiología de casi un 50% de los pacientes con retraso psicomotor y/o epilepsia con anomalías estructurales en el SNC, ya que los pacientes con esta patología y alteraciones inespecíficas estructurales del SNC, tienen casi 350 veces más de riesgo de presentar alteraciones en dicha región, que un grupo control. Por lo tanto, se puede concluir que la RCL es una de las zonas del genoma que más repercusión tiene sobre el neurodesarrollo, por lo que su estudio puede llegar a ser muy relevante para dar explicación causal de diferentes problemas neurológicos, así como servir de importante herramienta ya no solo diagnóstica, sino también pronóstica e incluso terapéutica.