The role of TREM-2 receptor in cholestasis and fibrosis-associated hepatocellular carcinoma (HCC)

Résumé

La progresión de enfermedades hepatobiliares crónicas, tales como las enfermedades colestásicas (entrelas que destacan la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria), así como el carcinomahepatocelular (HCC), es un proceso complejo en el cual participan distintos mecanismos moleculares. Laseñalización derivada de productos bacterianos que se translocan del intestino al hígado, se propone comoun mecanismo clave en esta progresión. El receptor TREM2 (tiggering receptor expressed on myeloidcells 2) modula estas señales por su acción en los receptores TLR (toll like receptors). En esta tesisdoctoral se ha investigado el papel del receptor TREM2 en el desarrollo de la colestasis y el carcinomahepatocelular. Nuestros resultados muestran que la expresión de TREM2 incrementa en el tejido hepáticode pacientes con colestasis en comparación a tejido hepático sano, esta observación se confirma enhígado de ratón. Además ratones deficientes en Trem2 muestran una respuesta exacerbada, caracterizadapor una mayor expansión biliar, muerte celular e inflamación, ante el daño inducido por colestasis endistintos modelos murinos de esta condición patológica. Estos efectos son en parte dependientes de laacción de TREM2 sobre la señalización derivada de productos bacterianos en TLRs. Además, losreceptores TREM1 y TREM2 median algunos de los efectos beneficiosos del ácido ursodeoxicólico enlas células de kupffer, siendo el UDCA un ácido biliar endógeno que se considera el tratamiento dereferencia para las enfermedades colestasicas. En tumores de HCC, TREM2 se expresa mayormente enmacrófagos residentes e infiltrados, y en modelos murinos de HCC asociado a fibrosis, ratonesdeficientes en Trem2 muestran una mayor carcinogénesis hepática. En conclusión, TREM2 se presentacomo una nueva diana terapéutica en el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas, ya que actúacomo un freno natural en la inflamación tras la lesión hepatocelular, siendo un regulador crítico endiversos tipos de lesión hepatobiliar y carcinogénesis. // La progresión de enfermedades hepatobiliares crónicas, tales como las enfermedades colestásicas (entrelas que destacan la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria), así como el carcinomahepatocelular (HCC), es un proceso complejo en el cual participan distintos mecanismos moleculares. Laseñalización derivada de productos bacterianos que se translocan del intestino al hígado, se propone comoun mecanismo clave en esta progresión. El receptor TREM2 (tiggering receptor expressed on myeloidcells 2) modula estas señales por su acción en los receptores TLR (toll like receptors). En esta tesisdoctoral se ha investigado el papel del receptor TREM2 en el desarrollo de la colestasis y el carcinomahepatocelular. Nuestros resultados muestran que la expresión de TREM2 incrementa en el tejido hepáticode pacientes con colestasis en comparación a tejido hepático sano, esta observación se confirma enhígado de ratón. Además ratones deficientes en Trem2 muestran una respuesta exacerbada, caracterizadapor una mayor expansión biliar, muerte celular e inflamación, ante el daño inducido por colestasis endistintos modelos murinos de esta condición patológica. Estos efectos son en parte dependientes de laacción de TREM2 sobre la señalización derivada de productos bacterianos en TLRs. Además, losreceptores TREM1 y TREM2 median algunos de los efectos beneficiosos del ácido ursodeoxicólico enlas células de kupffer, siendo el UDCA un ácido biliar endógeno que se considera el tratamiento dereferencia para las enfermedades colestasicas. En tumores de HCC, TREM2 se expresa mayormente enmacrófagos residentes e infiltrados, y en modelos murinos de HCC asociado a fibrosis, ratonesdeficientes en Trem2 muestran una mayor carcinogénesis hepática. En conclusión, TREM2 se presentacomo una nueva diana terapéutica en el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas, ya que actúacomo un freno natural en la inflamación tras la lesión hepatocelular, siendo un regulador crítico endiversos tipos de lesión hepatobiliar y carcinogénesis.