Aproximación diagnóstica a las hipoacusias neurosensoriales no sindrómicas de origen genético mediante secuenciación de exoma clínico

Zusammenfassung

La hipoacusia (HA) neurosensorial es la alteración neurosensorial más frecuente en la infancia, con una prevalenciade hasta 3-4/1000 en niños, de los cuales aproximadamente la mitad son de origen genético. La HA hereditaria semanifiesta de forma no sindrómica en el 70% de los casos y es una de las clásicas patologías genéticamenteheterogéneas, con múltiples genes y tipos de herencia implicados que además varían en función de la población.Aunque las nuevas tecnologías como la secuenciación masiva han permitido identificar hasta 100 genes asociados aHA, en la actualidad la tasa diagnóstica no supera el 50%, por lo que en más de la mitad de los pacientes la causagenética sigue siendo desconocida.La secuenciación de exoma clínico podría ser una buena aproximación diagnóstica para aumentar el rendimientodiagnóstico de la HA no sindrómica e identificar nuevas variantes y/o genes relacionados con la misma. Estopermitirá además caracterizar por primera vez la población vasca, cuyo espectro mutacional podría presentardiferencias con lo descrito para la europea y la española, y definir nuevas correlaciones genotipo-fenotipo.Hemos estudiado una cohorte de 100 pacientes pediátricos con HA no sindrómica residentes en Euskadi medianteuna aproximación secuencial basada en un estudio de primera línea de causas genéticas más frecuentes, seguido desecuenciación de exoma clínico y análisis de 4 paneles de genes asociados a HA con diferentes grados de evidencia.Los resultados obtenidos confirman la gran heterogeneidad genética de esta patología y demuestran que laaproximación utilizada aumenta la tasa diagnóstica respecto a lo descrito previamente (62% vs 40-50%), debidoprincipalmente al panel de genes de alta evidencia y a los criterios de selección de los pacientes. El espectromutacional de nuestra cohorte se asemeja a lo descrito para población española y europea. Hemos identificadovariantes nuevas que nos han permitido reforzar la asociación con la HA de uno de los genes de evidenciamoderada. Además, aportamos nuevas evidencias a las relaciones genotipo-fenotipo ya existentes y proponemosun fenotipo para una de las variantes identificadas.