Determinantes moleculares de la afinidad y especificidad de unión en dominios sh3

Resumen

El proyecto de tesis de José Manuel Martín García ha consistido en determinar, de forma racional, los factores que gobiernan la afinidad y especificidad de unión de los dominios SH3 a sus ligandos poliprolina. En este trabajo se llevó a cabo la caracterización termodinámica y estructural de la interacción de cuatro dominios SH3 representativos de esta familia (c-Src, c-Yes, Fyn y Abl), con un amplio conjunto de ligandos sintéticos y naturales haciendo uso, tanto de técnicas experimentales como computacionales. Se procedió, por tanto, a la caracterización de estos dominios y de sus ligandos con el fin de: 1) Evaluar la naturaleza y magnitud de las fuerzas que dirigen la interacción mediante técnicas calorimétricas y espectroscópicas. 2) Analizar la influencia de la unión del ligando en el equilibrio conformacional y cooperatividad estructural de los dominios SH3. 3) Evaluar de forma cualitativa la importancia del papel de las moléculas de agua interfaciales, clave para comprender la especificidad de unión en estos sistemas. Entendemos que este trabajo afronta uno de los principales problemas sobre el reconocimiento de ligandos ricos en prolina por los dominios SH3, ya que aún no están lo suficientemente claros los factores que dirigen la afinidad y la especificidad de unión de estos sistemas, debido en gran medida a la falta de información disponible sobre la naturaleza y magnitud de las fuerzas que dirigen estas interacciones. El objetivo final perseguido ha sido obtener información energética y estructural útil para el diseño de ligandos con afinidad y especificidad mejoradas que puedan ser utilizados con fines terapéuticos en el tratamiento de algunas de las enfermedades en las que estos dominios están implicados.