Diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados de bases de Mannich imidazólicos como potenciales agentes para el tratamiento de la enfermedad de Chagas

Resum

La Enfermedad de Chagas (EC) es todavía, a día de hoy, una enfermedad tropical desatendida (NTD) que afecta y pone en peligro a millones de personas en todo el mundo. Los tratamientos existentes distan de ser los ideales, ya que sus numerosos efectos adversos y sus largos intervalos de tratamiento provocan su falta de adherencia. Es por ello que existe una urgente necesidad de encontrar nuevos fármacos más seguros, eficaces, potentes y económicos que los de referencia. En las últimas décadas, diversos grupos de investigación se han centrado en la búsqueda de moléculas que sean capaces de interferir con enzimas que estén involucradas en el metabolismo de Trypanosoma cruzi (T. cruzi), y por tanto, en su supervivencia. Tras una extensa revisión bibliográfica acerca de algunas de las dianas descubiertas en el parásito, se han podido establecer los requerimientos estructurales principales para el diseño de nuevas moléculas que puedan resultar ser selectivas hacia una o varias de las enzimas contempladas. Continuando con la línea de investigación llevada a cabo por nuestro grupo, se han diseñado, sintetizado y caracterizado sesenta y nueve bases de Mannich para ser evaluadas frente a T. cruzi. Estos nuevos derivados contienen en su estructura dos heterociclos ampliamente estudiados y de reconocida actividad anti-T. cruzi: el imidazol y el benzimidazol. Todas las modificaciones estructurales definidas en el diseño de estos nuevos derivados se han realizado con el objetivo de obtener potenciales candidatos frente la EC. Estas nuevas bases de Mannich imidazólicas se han evaluado in vitro mediante un método de cribado que permite ensayar librerías de compuestos en poco tiempo, de manera eficiente y reproducible. Esta cascada de ensayos incluye experimentos sobre las distintas formas parasitarias de T. cruzi y células del huésped. De esta forma, se ha podido evaluar su actividad tripanocida y su toxicidad, y optimizar el proceso de selección de los compuestos ensayados para asegurar que, sólo aquellos más prometedores in vitro frente a T. cruzi puedan progresar a los ensayos in vivo con alta eficacia y eficiencia. De todos ellos, el compuesto 3c se presenta como el más prometedor, lo que ha permitido estudiarlo en profundidad en la fase pre-clínica: se ha evaluado su perfil toxicológico (genotoxicidad y mutagenicidad) y farmacocinético, se ha determinado su biodisponibilidad, se ha ensayado in vivo en combinación con el fármaco de referencia Benznid azol (BZ). Además, en un intento de conocer su posible mecanismo de acción, se han llevado a cabo estudios de docking para proponer su supuesto modo de unión frente a las enzimas de T. cruzi estudiadas anteriormente. Los resultados obtenidos permitirán promover estudios adicionales de interés sobre este compuesto líder y supondrán un punto de partida para futuras líneas de investigación.