Cambios estructurales y funcionales inducidos por subtalamotomía en el tratamiento de pacientes con enfermedad de parkinson

Resumen

i. Estado del arte y justificación de la investigación. La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo complejo, caracterizado por la presencia de rigidez, bradicinesia y temblor de reposo. En el contexto de los modelos de funcionamiento de los ganglios basales, los síntomas de la enfermedad se explican por la alteración en la fisiología normal del circuito, condicionada por la denervación dopaminérgica de las proyecciones de la sustancia negra, parte compacta, hacia el núcleo estriado. Según estos modelos, el aumento de la actividad en la red, mediada por la hiperactividad del núcleo subtalámico, producen una hiperactivación de los núcleos de salida y una sobre-inhibición resultante de las proyecciones tálamo-corticales. La experiencia experimental y clínica establece que la ablación de la región motora del subtálamo, localizada en la región dorso-lateral del núcleo, modula el efecto de la depleción dopaminérgica, normalizando la actividad cortical y disminuyendo las complicaciones motoras asociadas. No obstante, los mecanismos anatómicos y fisiológicos que soportan esta mejoría no han sido estudiados en detalle. La reciente introducción del ultrasonido focal guiado por resonancia magnética aporta un método transcraneal, mínimamente invasivo, para realizar ablación de estructuras profundas del cerebro, eliminando los riesgos asociados a la neurocirugía. A su vez, la disponibilidad de avanzadas técnicas de adquisición, procesamiento y análisis de imágenes crean un marco adecuado para el estudio de las redes cerebrales involucradas en el procedimiento. A pesar de las evidencias de que la subtalamotomía es una opción terapéutica efectiva para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, persiste el temor a inducir movimientos involuntarios. En este contexto, la selección de una diana óptima, segura e individualizada es todavía materia de debate. Por otra parte, el conocimiento exhaustivo de los cambios inducidos por la ablación en la arquitectura anatómica y funcional de los ganglios basales tiene una amplia relevancia traslacional. El uso de técnicas no invasivas de neuroimágenes para explorar los circuitos involucrados permitiría, por un lado, definir una estrategia terapéutica en función del paciente y de los síntomas específicos, y por otro, una aproximación a escala mesoscópica de los cambios estructurales y funcionales inducidos por la subtalamotomía en la enfermedad de Parkinson. ii. Organización de la Tesis Esta Tesis está organizada en 8 Secciones y 8 Capítulos. En la Sección I, Capítulo 1, se introducen los modelos de organización de los ganglios basales, las bases anatómicas y fisiológicas de la enfermedad de Parkinson en el contexto de estos modelos, y el papel de núcleo subtalámico en la fisopatología de las manifestaciones motoras de la enfermedad. Se describe además la evolución y el estado del arte de las técnicas ablativas del núcleo subtalámico para el tratamiento de los signos motores parkinsonianos. En la última sección de este Capítulo se introducen someramente las bases físicas de las técnicas de neuroimágenes relevantes para esta investigación. En la Sección II se establecen la hipótesis y los objetivos de este trabajo. En la Seccción III, Capítulo 3, se describen los ensayos clínicos y las características de los pacientes, de los cuales se obtuvieron los datos relevantes para esta investigación. En el mismo capítulo se detallan los métodos de procesamiento y análisis para cada técnica de neuroimagen empleada: morfometría en imágenes de resonancia magnética, tractografía y parcelación basada en imágenes de difusión, análisis paramétrico del metabolismo y análisis multivariado de covarianza en redes metabólicas basadas en tomografía por emisión de positrones. La sección IV incluye los Capítulos 4 al 6, los cuales describen los resultados obtenidos en esta investigación. La Sección V, Capítulo 7, incluye una discusión detallada de los resultados y sus implicaciones clínicas y traslacionales. En la Sección VI, Capítulo 8, se enumeran las conclusiones principales y se proponen posibles investigaciones derivadas de esta Tesis. Tras la revisión bibliográfica (Sección VII), se incluyen los Anexos con las publicaciones derivadas o relacionadas con esta investigación. iii. Aportes principales Esta investigación constituye la primera caracterización detallada de los cambios en la arquitectura anatómica y funcional de los circuitos ganglios basales-tálamo corticales, inducidos por subtalamotomía. El primer estudio tuvo como primer objetivo caracterizar la morfometría de las lesiones por subtalamotomía y determinar las características de una ablación segura y efectiva. Hallamos que las lesiones con mejor efecto motor se ubicaron en la región dorso-lateral del núcleo subtalámico. A su vez, las regiones con menor probabilidad de inducir discinesias impactan en las fibras pálido-talámicas que cruzan dorsales al núcleo. Con un enfoque traslacional, estos resultados se combinaron en la estrategia de planificación de la ablación mediante ultrasonido focal guiado por resonancia magnética. La metodología formulada, combinada con la precisión espacial de esta novedosa tecnología, resultó en un método seguro, eficaz y mínimamente invasivo para el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. El segundo estudio tuvo como objetivo analizar la asociación entre el impacto de la subtalamotomía sobre las conexiones con las cortezas motoras, y los cambios inducidos en las manifestaciones cardinales de la enfermedad de Parkinson. Utilizando imágenes de difusión con alta resolución angular, un novedoso método de reconstrucción determinístico y un análisis basado en atlas anatómicos, pudimos parcelar la región motora del núcleo subtalámico de acuerdo a sus conexiones con las áreas motoras primaria y suplementaria. Demostramos que los cambios en la microestructura del tejido inducidos por la lesión están relacionados con la mejoría clínica en los signos motores de la enfermedad de Parkinson. La mejoría en la rigidez está asociada al impacto sobre las conexiones del subtálamo con el área motora primaria, mientras los cambios en la bradicinesia son mejor explicados por el impacto sobre las conexiones con el área motora suplementaria. El tercer estudio utiliza por primera vez imágenes híbridas de PET/IRM para analizar la modulación de las redes metabólicas inducida por subtalamotomía. La ablación de la región dorso-lateral del núcleo subtalámico induce cambios significativos en el metabolismo de la glucosa, tanto a nivel local como en la expresión del patrón metabólico de covarianza, relacionado con la enfermedad de Parkinson. La correlación de la mejoría en los signos motores con los cambios en el patrón metabólico indica que la subtalamotomía opera a través de un amplio efecto modulador sobre la arquitectura funcional del cerebro, en lugar de inhibir regiones específicas. En conjunto, esta investigación demuestra que la subtalamotomía unilateral induce una cascada de cambios en diferentes escalas espaciales y temporales, los cuales condicionan el éxito del tratamiento y determinan la mejoría clínica en las manifestaciones motoras de la enfermedad de Parkinson.