Precisión diagnóstica de la ecografía con respecto a la resonancia magnética como patrón de referencia en la afectación sinovial, condral y ósea subcondral en la afectación articular de la hemofilia

Résumé

INTRODUCCIÓN. La hemofilia es la coagulopatía congénita más frecuente, dentro de que las coagulopatías congénitas están consideradas enfermedades infrecuentes, dada la escasa incidencia en la población general. Todas ellas son, en su mayoría, enfermedades hereditarias, variando el tipo de herencia entre unas y otras. Tanto la hemofilia A (HA) como la hemofilia B (HB) son trastornos de origen genético que se trasmiten de forma recesiva ligada al cromosoma X. Los casos no hereditarios son por mutaciones aleatorias. Bajo el término hemofilia se incluyen la HA y La HB. La fisiopatología se basa en la generación insuficiente de trombina por el complejo IXa/VIIIa en la vía intrínseca de la coagulación, impidiendo así una correcta hemostasia. Así en la HA, o hemofilia clásica, existe una deficiencia de la actividad coagulante del factor VIII en el plasma. En la HB, también conocida como enfermedad de Christmas, una deficiencia de la actividad coagulante del factor IX. Las manifestaciones clínicas, que consisten en un patrón hemorrágico, son indistinguibles entre los pacientes afectos de HA y HB. La gravedad en todos los casos, se relaciona estrechamente con el nivel de factor circundante. Considerando los grados de gravedad de la hemofilia como sigue: • Leve: nivel de factor deficitario (VIII/IX) > 0.05-0.4 UI/ml. • Moderada: nivel de factor deficitario (VIII/IX) 0.01-0.05 UI/ml. • Grave: nivel de factor deficitario (VIII/IX) < 0.01 UI/ml. La HA es la coagulopatía hereditaria más frecuente, variando según las poblaciones estudiadas entre un 65-80% de las coagulopatías, siendo hasta 8 veces más frecuente que la HB. La prevalencia de la hemofilia en países desarrollados se halla en 13-18/100.000 varones. Afecta a todas las razas siendo muy raro que afecte a población china y rara en raza negra. ARTROPATÍA HEMOFÍLICA. La artropatía hemofílica secundaria a hemartros recurrentes es la principal causa de morbilidad en los pacientes con hemofilia grave, teniendo una gran repercusión en la calidad de vida de estos pacientes. Las características clínicas del sangrado articular (hemartros) son la hinchazón, los depósitos hemosideróticos en la sinovial y subsinovial, la infiltración de estos tejidos por neutrófilos, linfocitos y monocitos, la hipertrofia de la sinovial y el aumento de la vascularización tisular. Los sangrados intraarticulares recurrentes, tanto si son clínicos como subclínicos, condicionan una hipertrofia de la sinovial, degradación condral progresiva y lesiones óseas. Estos factores darán lugar a una artropatía invalidante con dolor crónico y discapacidad funcional. Aunque la sinovitis y la artropatía se logran reducir de forma significativa con la administración profiláctica desde edades tempranas de la proteína deficitaria, en presencia de sinovitis activa la profilaxis no puede detener la progresión del deterioro articular. En estos casos deben evaluarse otras opciones terapéuticas como la sinoviortesis o la sinovectomía, tanto isotópica como artroscópica. Cuando ya está establecida la lesión condral u ósea, este proceso se considera actualmente como irreversible, no siendo posible restaurar la integridad anatómica. HEMARTROS AGUDO. Los sangrados intraarticulares suponen hasta el 85% del total de los episodios hemorrágicos en los pacientes con hemofilia moderada o grave. Si el tratamiento no se instaura, cualquier paciente afecto de hemofilia grave, independientemente de su forma A o B, desarrollará sangrados articulares a partir de los 2 años de vida, aproximadamente. La afectación articular se inicia, sin tratamiento, unos 6 meses después del primer sangrado hemorrágico. Si se deja evolucionar sin tratamiento, la artropatía hemofílica estará establecida en la segunda o tercera década de la vida puesto que estos pacientes sufren como media unos 30-35 episodios de hemartros agudo al año. El tratamiento profiláctico instaurado de forma precoz mejora la situación clínica del paciente pero no elimina la enfermedad. ARTROPATÍA HEMOFÍLICA. La artropatía hemofílica es la consecuencia de la extravasación repetida de sangre en las articulaciones. Se caracteriza por la sinovitis crónica y la destrucción del cartílago. Es decir, presenta características inflamatorias y degenerativas. Estas particularidades no son exclusivas de la artropatía hemofílica, pudiendo presentarse en otras artropatías de diferentes orígenes. Típicamente se aprecia en la artropatía hemofílica, mediante microscopía electrónica, la existencia de depósitos de hierro hasta en el 75% de las células de la capa íntima, frente al 25% que aparecen en el resto de artropatías, lo que supone un rasgo diferencial de la artropatía hemofílica. SINOVITIS. Las hemartrosis agudas suelen resolverse en una o dos semanas, al eliminarse progresivamente este sangrado articular por las células sinoviales y los macrófagos. Sin embargo, tras episodios recurrentes de hemartrosis, los depósitos de hemosiderina fagocitada se incrementan, favoreciendo la proliferación de células sinoviales y la infiltración de monocitos y macrófagos que liberan citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tisular alfa (TNF-α) y las interleuquinas (IL) IL-1-β y la IL-6. Estos mediadores inflamatorios están potenciados por la proliferación de sinoviocitos tipo A (macrófagos) y tipo B (fibroblastos) así como por la neovascularización de la capa subíntima que condiciona la hipertrofia de la sinovial. La sinovitis hipertrófica es un tejido velloso friable y muy vascularizado, lo que la hace más susceptible a hemorragias posteriores ante mínimos estímulos. Así se inicia un círculo hemartrosis-sinovitishemartrosis que cronificará la sinovitis aguda. Con el tiempo, la membrana sinovial pasará de ser un tejido hiperémico a dominar el componente fibroso. Es de gran importancia conocer las características clínicas que diferencian la sinovitis crónica de una hemartrosis, con el fin de establecer las pautas de tratamiento más adecuadas. DESTRUCCIÓN ARTICULAR. Se ha demostrado que la hemartrosis recurrente conduce a destrucción articular. Sin embargo, se desconoce el número de episodios hemorrágicos intraarticulares necesarios para causar un daño articular irreversible. La destrucción del cartílago resulta de la producción de enzimas y citoquinas proinflamatorias generadas por los monocitos/macrófagos que han infiltrado la membrana sinovial. La valoración periódica del estado articular es imprescindible para establecer el diagnóstico de artropatía hemofílica, instaurar y valorar las diferentes estrategias terapéuticas y prevenir la progresión de la enfermedad articular. La ecografía es una técnica fácilmente disponible, económica, no invasiva e inocua. Es ideal para detectar la presencia de líquido intraarticular (desde volúmenes muy pequeños: 3-5 ml), valorar las características de la sinovial y de los tejidos blandos subyacentes. Además, permite evaluar la respuesta al tratamiento y determinar el grado de sinovitis. TRATAMIENTO. Los objetivos del tratamiento son la prevención de la hemartrosis, el tratamiento de la hemartrosis en sí y de sus secuelas, y mantener y restaurar la función articular. Para detener la hemorragia se debe instaurar el tratamiento en cuanto el paciente note el aura sin esperar a la aparición de hinchazón o dolor. Para evitar la demora en la instauración terapéutica que conllevaría un aumento del riesgo de sangrado, la incidencia de sinovitis y de artropatía, se recomiendan programas de autotratamiento domiciliario siempre bajo supervisión médica. TÉCNICAS DE IMAGEN. La artropatía es la manifestación patológica principal de la hemofilia. Aparece como consecuencia de hemartros repetidos y condiciona el pronóstico de estos pacientes. Para su valoración se pueden emplear diferentes modalidades de imagen. Densitometría ósea: Se trata de una técnica diagnóstica que, mediante la valoración de la mineralización ósea, es capaz de predecir el riesgo de fractura de un individuo dado. Radiología convencional: La radiografía simple (RX) es la base de las descripciones radiopatológicas de esta afectación articular y, pese a sus limitaciones diagnósticas, continúa teniendo un importante papel en la valoración de la artropatía hemofílica. Debido a su falta de sensibilidad ante los hallazgos en la membrana sinovial y el cartílago, tampoco se considera a la radiografía simple de elección para la valoración de la enfermedad en los estadios precoces ni en la valoración de la respuesta a la profilaxis ni al tratamiento a corto plazo. Ecografía: La ecografía es una técnica de imagen basada en la emisión y recepción de ondas sonoras en el espectro de los ultrasonidos (US), cuya frecuencia mayor de 20.000 Hz supera la capacidad del oído humano para percibirlas. En la actualidad es una técnica ampliamente disponible y con una alta resolución tisular. Se utiliza tanto con fines diagnósticos como terapéuticos, siendo utilizada como guía en gran número de procedimientos intervencionistas. La ecografía permite valorar la hipertrofia sinovial articular, el grado de vascularización secundaria a la inflamación con el uso del Doppler y la presencia de hemartros. Además, permite conocer el estado del cartílago, el espacio articular y las complicaciones asociadas. Resonancia magnética: La resonancia magnética (RM) es la técnica de imagen de mayor resolución tisular de todas las modalidades que disponemos en la actualidad. La RM se basa en el comportamiento de los protones de hidrógeno bajo la influencia de un campo magnético. La RM permite visualizar de forma global las articulaciones con sus elementos óseos, partes blandas intraarticulares y elementos extraarticulares. Esta modalidad capaz de detectar signos precoces de afectación articular, tanto en la sinovial como en el cartílago, incluso antes de que exista repercusión clínica. Además, permite valorar el estadio en el que se encuentra el sangrado por el diferente comportamiento de señal que se observa con los cambios de estado en el proceso de degradación de la hemoglobina. HIPÓTESIS DE TRABAJO: La hipótesis de este trabajo se centra en demostrar la precisión diagnóstica de la ecografía con respecto a la Resonancia Magnética como patrón de referencia en la afectación sinovial, condral y ósea subcondral en la afectación articular de la hemofilia. INTERÉS CLÍNICO DE LA INVESTIGACIÓN. Se intentará demostrar la exactitud de la ecografía para identificar los signos precoces de la artropatía hemofílica comparativamente con la exploración de RM considerada como el patrón de referencia. También se pretende comparar los dos métodos radiológicos, ecografía y RM, en una población significativa de pacientes con hemofilia y la variabilidad interobservador de la valoración ecográfica. Además, se busca establecer la sensibilidad de las escalas rápidas para establecer un diagnóstico exacto y el control de la respuesta al tratamiento. Por último, se pretende generar evidencia sobre la rentabilidad diagnóstica de la ecografía en la detección de restos de hemosiderina dado que solo se ha constatado esta fiabilidad en las publicaciones de Zukotynsky et al. Melchiorre et al. y Doria et al., estando rebatida por el resto de autores. OBJETIVOS. Objetivo principal Establecer la precisión diagnóstica de la ecografía con respecto a la RM como patrón de referencia en la valoración de la afectación sinovial, condral y ósea subcondral de la afectación articular en pacientes con artropatía hemofílica. Objetivos secundarios 1. Analizar la correlación diagnóstica entre la RM y la ecografía en el diagnóstico de signos precoces de la artropatía hemofílica. 2. Establecer la variabilidad interobservador en el diagnóstico mediante escalas de ecografía y RM. 3. Investigar mediante ecografía la sensibilidad de esta técnica empleando las escalas rápidas (HEMO-ECO/POC-US) comparativamente con la escala HEAD-US, valorando además su suficiencia en el diagnóstico de la artropatía hemofílica. 4. Determinar la capacidad de definición tisular de la ecografía en el diagnóstico de restos hemosideróticos en esta artropatía. METODOLOGÍA. Durante el tiempo de recogida de casos, desde enero de 2017 hasta mayo de 2018, inicialmente se incluyeron de forma consecutiva 50 pacientes (100 estudios de ambas rodillas y 100 estudios de ambos tobillos) con hemofilia A o B. Todos los pacientes fueron atendidos en el Hospital Universitario y Politécnico (HUP) La Fe de Valencia. De estos 50 pacientes, se excluyeron 5 de ellos: uno porque se sometía durante la semana de la cita a tratamiento con prótesis total de rodilla, otro porque desestimó acudir a la cita, otro por fallo técnico en la exploración de RM y 2 por pérdida de las imágenes al fallar su envío al PACS del hospital. Así pues, finalmente la serie la constituyen 45 pacientes con estudios de RM y ecografía de ambas rodillas y tobillos, y que firmaron el consentimiento informado para la realización de las exploraciones y el estudio. Se recogieron los datos clínicos de todos los pacientes, incluyendo el tipo de hemofilia (A, B) y su grado de severidad (leve, moderada o severa) en función del déficit de factor de la coagulación. Asimismo, se tomaron los datos demográficos de todos los pacientes (edad). Todos ellos fueron sometidos a anamnesis y exploración física completa siguiendo el protocolo clínico del Servicio de Coagulopatías del Hospital Universitario y Politécnico (HUP) La Fe. Realización de ecografía A todos los pacientes se les realizó el estudio ecográfico en el Servicio de Radiología del HUP La Fe de Valencia. Para la realización de todas las exploraciones ecográficas se utilizó una sonda lineal de alta resolución (12-18 Mhz) con el equipo Siemens ACUSON S2000. El protocolo ecográfico incluyó en todos los pacientes adquisiciones en los planos establecidos en las escalas rápidas y los establecidos en el protocolo HEAD-US. Las escalas rápidas consisten en la realización de ecografía en modo B (escala de grises) siguiendo unos protocolos estandarizados que incluyen, en la rodilla, un plano sagital con el transductor sobre el receso suprapatelar; en el tobillo, un plano sagital con el transductor en el receso anterior tibioastragalino (coincidiendo con el plano del tendón extensor del hallux). Además se realizó el protocolo Haemophilia Early Arthropathy Detection with Ultrasound (HEAD-US), tanto en las rodillas como en los tobillos. Realización del estudio de RM A todos los pacientes del estudio se les realizó una RM de alta resolución en el equipo de alta intensidad de campo (3T) situada en el Área Clínica de Imagen Médica (ACIM) del HUP La Fe de Valencia. La exploración de RM se realizó el mismo día que el estudio de ecografía. En todos los pacientes se realizó un protocolo estándar que incluye las siguientes secuencias, además de los localizadores: a) Para las rodillas: — Sagital DP FS; FOV 20 cm; grosor de corte 3.5 mm — Axial FSE- T2; FOV 18 cm; grosor de corte 3.5 mm — Axial GRE; FOV 26 cm; grosor de corte 3.5 mm b) Para los tobillos: — Sagital DP FS; FOV 18 cm; grosor de corte 3 mm — Coronal FSE- T2; FOV 18 cm; grosor de corte 3.5 mm — Coronal GRE; FOV 32 cm; grosor de corte 4 mm Las secuencias se realizaron por separado para cada articulación empleando bobinas de superficie específicas para conseguir una alta resolución espacial. Así mismo, se utiliza la misma geometría (mismo FOV, número de cortes y espesor de corte) para las dos rodillas y para los dos tobillos con la intención de facilitar las comparaciones. Variables analizadas Una vez realizadas las exploraciones de ecografía y RM, las imágenes se analizaron por 2 radiólogos de forma independiente, no siendo ninguno de ellos conocedores de la situación clínica del paciente. Ambos radiólogos tenían una experiencia superior a 3 años en el uso de ecografía y en la interpretación de imágenes de RM. Además, los dos radiólogos habían sido entrenados en la interpretación de las escalas ecográficas (escalas rápidas y escala HEAD-US) y en las escalas de RM (Denver). En todos los pacientes incluidos se analizó mediante ecografía y RM la presencia y grado de derrame articular, la presencia o no de hipertrofia sinovial, la afectación condral y el daño óseo. Se siguió esta planilla de lectura radiológica con una estratificación semicuantitativa de la afectación: Actividad inflamatoria Derrame articular/Hemartros: — Ausente (0) — Moderado (1) — Severo (2) Hipertrofia sinovial — Ausente (0) — Moderado (1) — Severo (2) Afectación osteocondral Cartílago — Alteración de la ecoestructura o pérdida de espesor que afecta 50% de la superficie articular (3). — Destrucción completa del cartílago con ausencia completa del cartílago articular sobre la superficie ósea (4). Hueso — Normal (1). — Irregularidad moderada del hueso subcondral con/sin osteofitos periarticulares (2). — Alteración del hueso subcondral con/sin erosiones y presencia de osteofitos prominentes periarticulares (3). CONCLUSIONES. 1. Se ha observado una alta correlación entre la ecografía y la Resonancia Magnética en la valoración articular de la artropatía hemofílica. La ecografía debe pues considerarse como una técnica de imagen con una muy alta precisión diagnóstica con respecto a la Resonancia Magnética como patrón de referencia en la afectación sinovial, condral y ósea subcondral por la hemofilia. 2. Se ha constatado una alta correlación entre las lecturas interobservador para la puntuación ecográfica de la afectación por derrame/sinovitis, la afectación condral y la afectación del hueso subcondral. Este análisis de variabilidad valida a la ecografía como una técnica de imagen reproducible en la apreciación de los signos precoces de la artropatía hemofílica. 3. Se han identificado hallazgos anatómicos que favorecen el desarrollo de la artropatía y son independientes de la hemofilia. Es por ello necesario que en casos de disociación clínico-ecográfica, la Resonancia Magnética sea la técnica que deba emplearse en estos pacientes. 4. Las escalas ecográficas de diagnóstico rápido (POC-US y HEMO-ECO) son una herramienta útil en el manejo asistencial del paciente, si bien en casos de disociación clínico-radiológica será necesario realizar por un operador experimentado la escala completa (HEAD-US). 5. Se confirma que la ecografía es insensible para la detección de la hemosiderina en el espesor de la hipertrofia sinovial.