Mecanismo molecular del acoplamiento de la transcripción y el splicing alternativo de los pre-mrnas por tcerg1

Resumen

La complejidad funcional en eucariotas requiere que la expresión génica, un proceso fundamental para todos los organismos, esté estrechamente regulada. Esta regulación comprende varias etapas que están altamente organizadas y relacionadas entre sí. La comunicación tanto física como funcional de los diferentes procesos que darán lugar a un RNA maduro (mRNA) está siendo por ello extensivamente estudiada. Concretamente, la influencia bilateral de la transcripción y el splicing alternativo constituye un mecanismo de regulación esencial para la correcta expresión de los genes que participan en cada proceso y etapa del desarrollo. Así, se está haciendo cada vez más evidente que la tasa de elongación de la RNA Polimerasa II (RNAPII) y demás elementos que regulan la transcripción (como el estado de la cromatina) están implicados en la regulación del splicing alternativo. Los factores que interaccionan con ambas maquinarias se han propuesto como acopladores de la transcripción y el splicing y van a ejercer un papel clave en el establecimiento de las conexiones existentes entre ambos procesos. Esta tesis aporta evidencias adicionales al modelo transcripcional cinético de regulación del splicing alternativo al caracterizar la influencia de la tasa de elongación de la RNAPII en la regulación del splicing alternativo del gen apoptótico Bcl-x. Nuestros estudios identifican a la proteína TCERG1 como factor acoplador de la transcripción y el splicing alternativo en este gen, al influir en el patrón de splicing mediante su regulación de la elongación de la RNAPII. Debido al papel de Bcl-x en la apoptosis mitocondrial, la tesis aporta información acerca del efecto de TCERG1 en la muerte celular programada en respuesta a estaurosporina. TCERG1 influye en procesos de apoptosis inducidos por estaurosporina mediante la regulación del splicing alternativo de Bcl-x. Analizamos igualmente el papel de TCERG1 en el splicing del gen Fas/CD95, otro gen apoptótico perteneciente a la ruta extrínseca. TCERG1 altera las isoformas de splicing de Fas afectando al proceso de apoptosis inducido por estímulos específicos de la ruta extrínseca. Estos resultados apoyan el modelo recientemente sugerido por el que sitios de parada de la RNAPII podrían estar actuando como puntos de control para una óptima regulación de la expresión génica, regulados a su vez por factores acopladores como TCERG1.