Multi-omics integration and machine learning for the identification of molecular markers of insulin resistance in prepubertal and pubertal children with obesity

Resumen

La obesidad infantil puede desarrollarse en etapas tempranas de la vida y dar lugar a la aparición de alteraciones metabólicas como la resistencia a la insulina (RI). Si se mantienen durante la edad adulta, la obesidad y la RI suelen derivar en el desarrollo de afecciones más graves como la diabetes tipo II y las enfermedades cardiovasculares, que aumentan considerablemente la morbilidad y la mortalidad en las poblaciones afectadas. Como muchos otros trastornos complejos, la obesidad y sus comorbilidades cardiometabólicas constituyen un fenotipo complejo que surge de la interacción entre un perfil molecular de riesgo (que implica alteraciones genómicas, transcriptómicas, epigenómicas y proteómicas) y las exposiciones ambientales. En este sentido, uno de los campos de investigación más prometedores en materia de obesidad ha consistido en la identificación de biomarcadores moleculares predictivos durante las etapas tempranas de la vida, capaces de estratificar a los pacientes en función de su riesgo de desarrollar complicaciones cardiometabólicas en la edad adulta. Uno de los enfoques más interesantes y robustos para el descubrimiento de biomarcadores implicaría el análisis simultáneo de múltiples capas de datos ómicos a la vez, permitiendo el estudio de una alteración molecular desde todas sus posibles dimensiones. Sin embargo, debido a la complejidad de los datos ómicos, se requieren enfoques analíticos innovadores. En medio de esta necesidad, la bioinformática y la inteligencia artificial (IA) han experimentado un notable impulso debido a su capacidad para obtener automáticamente modelos descriptivos o predictivos a partir de cantidades masivas de datos (Big Data). La presente Tesis Doctoral recoge una serie de trabajos de investigación en los que la bioinformática y la IA se aplican convenientemente a varios estudios ómicos de obesidad para identificar nuevos biomarcadores moleculares de RI y alteraciones metabólicas en niños y adolescentes con obesidad. Las poblaciones de estudio de la presente tesis doctoral están compuestas por más de 2000 niños españoles con edades comprendidas entre los 2 y los 18 años. En resumen, los resultados recogidos en la presente Tesis Doctoral indican que 1) la obesidad es un trastorno complejo resultante de la interacción entre factores genéticos y ambientales, 2) la creación de herramientas predictivas basadas en la combinación de polimorfismos genéticos es una estrategia interesante pero sencilla para predecir el desarrollo de obesidad, 3) los enfoques de investigación multiómicos en obesidad son necesarios para comprender los complejos mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad, y 4) la aplicación de modelos de aprendizaje automático de Inteligencia Artificial eXplicable (XAI) puede ayudarnos a desentrañar las complejas relaciones existentes entre los elementos moleculares ómicos. La aplicación de enfoques de investigación multi-ómica y el uso de herramientas analíticas complejas (como la bioinformática y la IA) son el camino correcto hacia una verdadera implementación de una medicina personalizada en la obesidad. En el futuro, deben fomentarse más estudios como los recogidos en la presente Tesis Doctoral, así como proyectos de reclutamiento de cohortes más grandes para validar los hallazgos presentados. Esto requerirá una estrecha colaboración entre clínicos e investigadores básicos, y la creación de equipos multidisciplinares, en los que la presencia de perfiles bioinformáticos mixtos será de gran importancia.