Mecanismos celulares y moleculares de expresión de factor tisular en monocitos de pacientes con síndrome antifosfolípido primario. Papel de las estatinas como terapia antitrombótica

Resumen

El Síndrome Antifosfolípido Primario (SAF) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la asociación de trombosis arteriales y/o venosas y/o una historia obstétrica con pérdidas fetales o prematuridad en presencia de anticuerpos antifosfolipídico (AAF). La trombosis es una complicación más severa de este síndrome y los mecanismos que conducen a su desarrollo son bien conocidos, sin embargo, la estrecha asociación entre la presencia de AAF y este fenómeno clínico sugiere una papel directo de estos anticuerpos en la patogenia de la trombosis. Estudios recientes han demostrado el incremento de la expresión del Factor Tisular (TF, receptor celular transmembrana que media el inicio del proceso coagulativo) en los monocitos de estos pacientes y su correlación con la activación del factor de transcripción NF?B y la síntesis de determinación citoquinas (tales como el VEGF, del inglés vascular endothelial growth factor) a través de la activación de proteínas quinasa (MAPK); pudiendo ser, estas alteraciones medidas por los AAF, responsables del estado procoagulante observado en este síndrome. Con esta premisa nos planteamos analizar el papel que desempeñan los AAF en la ruta de activación del TF, así como en la expresión de VEGF y su receptor Flt-1 (a través del estudio de la regulación del NF?B y la activación de MAPK) y la posible correlación entre la presencia de VEGF/Flt-1 y la expresión incrementada de TF presente en estos pacientes. Además, debido a la controversia existente en relación al tratamiento de esta patología, el segundo objetivo de este estudio fue analizar los mecanimos reguladores de los efectos antitrombóticos de las estatinas (fluvastatina) en pacientes con SAF primario. Nuestros resultados mostraron que los AAF inducen la expresión génica y proteica de TF en monocitos de pacientes SAF, mediante la activación simultánea e independiente de las rutas MEK/ERK-1 y p38 MAPK, responsables de esta última a su vez de la activación de NF?B. Por otro lado, observamos que los AAF inducen la expresión de VEGF y Flt1 en este tipo celular, pudiendo jugar esta citoquina un papel relevante en la regulación de la activación y expresión de TF, contribuyendo así al desarrollo de la actividad protrombótica observada en estos pacientes. En respuesta al tratamiento in vivo con fluvastatina, los monocitos de pacientes SAF mostraron una inhibición en la expresión génica y proteica de TF, VEGF y Flt1 transcurrido 1 mes de tratamiento, recuperándose paulatinamente hasta alcanzar niveles próximos a los iniciales a los 3 meses desde el inicio del tratamiento. Además, existía una correlación entre dicha inhibición y la inhibición de la actividad NF?B y p38 MAPK. La demostración in vivo de un efecto supresor de la expresión de TF y VEGF confirma a la fluvastatina como regulador de la trombosis en el SAF, y sugiere su indicación en el tratamiento antitrombótico de estos pacientes. No obstante, será necesario el desarrollo de nuevos ensayos clínicos en este ámbito para obtener datos concluyentes que nos permitan establecer el papel que estos fármacos pueden desempeñar en el tratamiento de esta enfermedad autoinmune.