Sirolimus tópico en el tratamiento de angiofibromas faciales asociados a esclerosis tuberosa

Resumen

RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL DE D. RAFAEL SALIDO VALLEJO El resumen de la tesis para la base de datos Teseo debe ser una presentación de la tesis y tener la extensión suficiente para que quede explicado el argumento de la tesis doctoral. El formato debe facilitar la lectura y comprensión del texto a los usuarios que accedan a Teseo, debiendo diferenciarse las siguientes partes de la tesis: 1. introducción o motivación de la tesis El complejo de la esclerosis tuberosa (TSC) es un raro trastorno neurocutáneo de trasmisión autosómico dominante que se caracteriza por el desarrollo de tumoraciones hamartomatosas multisistémicas1. Dentro de las manifestaciones cutáneas se encuentran los angiofibromas faciales (AF), los cuales constituyen una de los criterios mayores para el diagnóstico de la enfermedad y tienen un impacto psicológico muy importante en estos pacientes desde edades tempranas. Clásicamente todos las terapias utilizadas en los AF (cirugía, electrocoagulación, crioterapia2, láser3, dermoabrasión…) eran invasivas y no estaban exentas de complicaciones y efectos secundarios. Sirolimus es un fármaco que inhibe la vía de mTOR, el cual está aprobado para la prevención del rechazo en pacientes sometidos a un trasplante renal.4-5 La fuerte implicación de la vía de mTOR en la patogenia del TSC hace que la administración tópica de sirolimus se haya utilizado en casos aislados y series cortas para el tratamiento de los AF asociados a TSC con buenos resultados7-8. Se requieren estudios con mayor número de pacientes para poder establecer un perfil de eficacia y seguridad en el tratamiento de AF con sirolimus tópico que pueda permitir sugerir tendencias sobre las cuales se fundamenten futuros diseños de ensayos clínicos. 2.contenido de la investigación Cohorte prospectiva formada por 31 pacientes con esclerosis tuberosa y AF tratados con sirolimus tópico 0,4% aplicado diariamente de forma continuada durante 9 meses. Tras la suspensión del tratamiento durante 6 meses se evaluó la tasa de recidiva de las lesiones y se inició de nuevo el tratamiento para evaluar la eficacia a las 6, 12 y 24 semanas. Para la medición de la efectividad del tratamiento se desarrolló y validó una herramienta, el Facial Angiofibroma Severity Index (FASI). Tras 48 semanas de tratamiento, el 96,77% de los pacientes mostró respuesta a sirolimus, con una media de disminución de los valores del FASI basales del 61,2%. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al porcentaje de disminución del FASI con el tratamiento en mujeres, pacientes con AF leves, AF con menos de 10 años de evolución y pacientes en edad pediátrica. Todos los componentes del FASI (eritema, tamaño y extensión) disminuyeron sus valores drásticamente, siendo el eritema la característica de mejoría más rápida. No se observaron complicaciones ni efectos adversos derivados del tratamiento. Los niveles plasmáticos de sirolimus se encontraron muy por debajo del rango de detección en todos los pacientes. El 100% de los pacientes a los que se les retiró la medicación durante 24 semanas, mostraron un recrecimiento de las lesiones, con un aumento medio de las cifras del FASI con respecto al momento de la suspensión del 93%. El retratamiento con sirolimus tópico alcanzó una cifra media de reducción del FASI en la semana 24 del 51,2% mejoría similar a la mostrada en la fase inicial de tratamiento en ese periodo. 3.conclusión El tratamiento de los AF con sirolimus formulado al 0,4% en pomada administrado de forma diaria ha mostrado ser efectivo y seguro. El sexo femenino, la edad infantil (<13 años), el tiempo de evolución de los AF (<10 años) y el grado de severidad basal de los AF han demostrado ser factores predictores de la respuesta al tratamiento. El desarrollo del FASI representa la primera herramienta de medición del grado de severidad de los AF y su respuesta a tratamientos. Los datos obtenidos confirman que se trata de una prueba fiable, reproductible y de fácil aplicabilidad que la convierten en una herramienta óptima para la realización de futuros ensayos clínicos. Tras la suspensión del sirolimus tópico, los AF experimentan un recrecimiento progresivo en todos los pacientes, siendo el eritema la característica que reaparecer con mayor precocidad. Sin embargo, el retratamiento de las lesiones con sirolimus tópico ha mostrado niveles de efectividad y seguridad similares a los del tratamiento primario.