IGF1R as a pharmacological target in allergic asthma and cancer-promoting factor in the lung tumor microenvironment

Resumen

IGF1R (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) es una tirosina quinasa ubicua que modula múltiples funciones celulares, como la proliferación, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia. El asma es una enfermedad pulmonar crónica caracterizada por obstrucción reversible del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, sobreproducción de moco e inflamación. El cáncer de pulmón es la causa principal de enfermedades malignas, dada la ineficacia de las terapias actuales a largo plazo y debido a los diagnósticos en etapa tardía. La progresión del tumor está influenciada por las interacciones de las células cancerosas con el microambiente tumoral (MAT). Aunque se sabe que IGF1R está involucrado en el asma y que afecta al MAT, la inhibición farmacológica de IGF1R en asma y su papel en el MAT pulmonar no se ha investigado previamente. Para ello, los ratones C57BL/6J fueron inoculados intranasalmente con extracto de ácaros del polvo doméstico o PBS durante cuatro semanas y tratados terapéuticamente con el inhibidor de la tirosina quinasa IGF1R NVP-ADW742 (NVP) una vez que se estableció el fenotipo alérgico. También se estudió la correlación de IGF1R con marcadores clínicos establecidos para el asma alérgica. Por otro lado, se evaluaron las alteraciones genómicas y la expresión de IGF1R en muestras de tejido de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), así como los niveles séricos de IGF1R. Además, usando ratones deficientes de IGF1R se realizaron modelos de trasplante heterotópico de tumores y metástasis pulmonares utilizando células de melanoma y carcinoma de pulmón de Lewis. Los pulmones de los ratones inoculados con ácaros del polvo doméstico exhibieron un aumento significativo en los niveles de fosfo-IGF1R, aumento de hiperreactividad pulmonar, remodelación de las vías respiratorias, eosinofilia e inflamación alérgica, así como expresión alterada de la surfactante pulmonar, estando todos estos parámetros contrarrestados por el tratamiento con NVP. Los pulmones de los ratones inoculados con ácaros del polvo doméstico también mostraron un aumento de la expresión de fosfo-ERK1/2 (mediador de señalización de IGF1R) que se redujo tras el tratamiento con NVP. Además, los niveles séricos de IGF1R en pacientes con asma alérgica aumentaron significativamente en comparación con los sujetos sanos y se encontraron correlacionados con los niveles de IgE y eosinófilos circulantes. Por otro lado, se observó una mayor amplificación y expresión de ARNm, así como una mayor expresión de proteínas (IGF1R /p-IGF1R) y niveles de IGF1R en muestras tumorales y sueros de pacientes con CPNM, respectivamente. Además, la deficiencia de IGF1R en ratones redujo el crecimiento, la proliferación, la inflamación y la vascularización del tumor, y aumentó la apoptosis después del trasplante heterotópico. Tras la inducción de metástasis pulmonar, los ratones deficientes en IGF1R mostraron menor presencia de leucocitos en la médula ósea y lavado bronquioalveolar, y niveles séricos atenuados de IL6 y TNFα. Los pulmones deficientes de IGF1R también mostraron una carga tumoral reducida y una disminución de la expresión de los marcadores de progresión tumoral, fosfo-IGF1R y fosfo-ERK1/2. Además, los pulmones deficientes de IGF1R mostraron un aumento de la apoptosis y una disminución de la proliferación, la senescencia, la vascularización, la transición epitelio-mesénquima y la fibrosis, además de una inflamación e inmunosupresión atenuada tras la inducción de metástasis pulmonar. Estos hallazgos demuestran que IGF1R podría considerarse una diana farmacológica potencial en el asma inducida con ácaros del polvo doméstico en ratones y que IGF1R promueve la iniciación y progresión de la metastásis pulmonar en el MAT. Además, se sugiere que IGF1R es un biomarcador candidato en el asma alérgica y en la predicción temprana de la respuesta famacológica y evolución clínica en pacientes con NSCLC.