Identification of novel therapeutic strategies for Alzheimer's disease

Résumé

La Enfermedad de Alzheimer (EA) constituye actualmente la principal forma de demencia en los ancianos afectando a más de 50 millones de personas en todo el mundo. La EA es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva e irreversible para la que no existen terapias efectivas, este hecho unido a la alta tasa de fallo obtenida en los ensayos clínicos, pone de manifiesto la urgente necesidad de encontrar nuevas estrategias terapéuticas para esta devastadora enfermedad. Varios autores han sugerido que, teniendo en cuenta el origen multifactorial de la EA, el uso de terapias dirigidas a varias dianas podría ser una estrategia terapéutica prometedora. En este sentido, en la presente tesis, se ha validado la eficacia de una nueva terapia dual, basada en la inhibición simultanea de histona deacetilasa 6 (HDAC6) y fosfodiesterasa 9 (PDE9) para la EA. El tratamiento crónico con CM-695, un novedoso inhibidor dual de HDAC6 y PDE9, ha sido capaz de revertir el déficit cognitivo y de reducir la patología amiloide en el modelo murino de EA Tg2576, un efecto terapéutico mediado, al menos en parte, por un aumento de las chaperonas GRP78 y Hsp70. Por otro lado, se ha empleado una aproximación novedosa basada en el estudio de sujetos resilientes al deterioro cognitivo, para identificar nuevas dianas terapéuticas para la EA. Específicamente, se ha identificado una enzima pobremente caracterizada hasta el momento que parece estar disminuida en EA. Además, se ha demostrado que su sobreexpresión, mediada por vectores adeno-asociados, en el hipocampo de ratones del modelo de EA APP/PS1 revierte el deterioro cognitivo sin afectar la patología amiloide o tau. Así mismo, se ha observado que su sobreexpresión también mejora la retención de memoria en ratones “wild-type” envejecidos. Por lo tanto, los resultados obtenidos sugieren que la sobreexpresión de esta enzima podría ser una estrategia terapéutica prometedora para la EA y otras enfermedades que cursen con demencia.