Systematic analysis of rho gtpase pathway alterations in cancer

Resum

En esta tesis hemos aplicado diferentes programas bioinformáticos al estudio de las alteraciones que las proteínas involucradas en la ruta de señalización de las GTPasas RHO presentan en más de 10.000 pacientes de 33 tipos de tumor diferentes. Con este estudio hemos llegado a las siguientes conclusiones: 1. Los genes de la vía de RHO desarrollan mutaciones de baja frecuencia en los tumores analizados del TCGA, y una pequeña propoción de ellas puede ser considerada como potencialmente oncogénicas. 2. La desregulación transcripcional es una alteración recurrente de los genes the la ruta de RHO en los tumores humanos, especialmente aquella que afecta a la expresión de genes a nivel de los GEFs y GAPs. Algunos de estos genes están diferenciamente expresados en un amplio rango de tumores, independientemente de su origen o subtipo. 3. CiberAMP es un nuevo paquete de R que asocia los datos de número de copia y expresión de RNA mensajero de los genes en los tumores del TCGA. También provee the información útil sobre el contexto genómica en el cual estas alteraciones se embeben. 4. Los cambios somáticos en el número de copias, especialmente las amplificaciones poco profundas, están asociadas a la desregulación transcripcional de los genes de la vía de RHO en tumores humanos. 5. La depleción de la expresión de genes de la vía de RHO tiene un impacto significativo en la proliferación in cultivo de líneas celulares de tumores. 6. La reducción de la expresión de los genes ARHGEF16, ARHGEF19, ECT2, FGD6 y NGEF afecta a la proliferación de células de la línea celular A549 de adenocarcinoma de pulmón KRAS mutado.