Strategies to increase the safety of adenoviral vectors encoding interleukin-12 for the treatment of pancreatic cancer

Abstract

La terapia génica utilizando de potentes citoquinas inmunoestimulantes como la interleuquina-12 (IL-12) es un tratamiento potencial para el cáncer avanzado. Se han realizado diversas modificaciones a la IL-12 y se han introducido en diferentes vectores de terapia génica para evitar los efectos secundarios asociados con niveles séricos elevados de la citoquina, preservando al mismo tiempo sus propiedades antitumorales. En este trabajo se han evaluado dos estrategias alternativas utilizando un modelo de metástasis pancreáticas en hígado de Hámster sirio. La administración local de un adenovirus oncolítico (OAV) que expresa una versión de simple cadena de IL-12 causó una elevación transitoria y muy intensa de los niveles de IL-12 en suero, dando como resultado un efecto tóxico grave, cuando se utilizó el vector a dosis sub-terapéuticas. El anclaje de IL-12 a la membrana de las células infectadas mediante la fusión con el dominio transmembrana del CD4 humano, causó una reducción en la exposición sistémica a la IL-12 y el aumento de la tolerancia a la OAV. Sin embargo, solo se logró un modesto incremento en el rango terapéutico debido a la reducción de la potencia antitumoral. En cambio, la administración sistémica de un vector adenoviral Helper-dependiente (HDAD) equipado con un sistema de expresión inducible por Mifepristona permitió la producción sostenida y controlada IL-12 desde el hígado. Este tratamiento fue bien tolerado y se logró inhibir la progresión de las metástasis hepáticas. Además, el desarrollo de un vector HDAD que expresa un nuevo sistema inducible por mifepristona ubicuo diseñado para el uso intratumoral, permitió reducir la exposición sistémica a IL-12. Concluimos que los vectores HDAds son más seguros que OVAs para la administración de IL-12, y son vectores prometedores para su uso en estrategias de inmunoterapia-génica contra el cáncer de páncreas.