Cardiotrofina-1implicaciones en la protección frente al daño y la regeneración hepática

Resumen

La Cardiotrofina-1 (CT-1) pertenece a la familia de la Interleuquina-6 y fue descrita inicialmente como una citoquina secretada por cardiomiocitos con funciones protectoras en células cardíacas y neuronales. Este trabajo identifica a CT-1 como una citoquina con una función claramente antiapoptótica en hepatocitos. Cinco líneas de evidencia lo demuestran: A,- CT-1 e secretada por los hepatocitos en cultivo en condiciones de privación de suero y ante estímulos proapoptóticos como el TGF-beta. B,- CT-1 reduce la muerte provocada por TGF-beta en hepatocitos primarios. C,- La presencia de anticuerpos anti CT-1 reduce la viabilidad de los hepatocitos en cultivo. D,- CT-1 activa las vías de señalización antiapoptóticas STAT-3, ERK 1/2 y Akt e induce la traslocación al núcleo de NF-kB y finalmente. E,- La administración de un adenovirus que codifica para el gen de CT-1 (AdCT-1) previa a un daño hepático agudo mejora la supervivenc ia, la homeostasis del hígado y reduce la apoptosis en modelos experimentales de fallo hepático fulminante en rata y ratón. Durante el proceso de regeneración hepática se product un aumento en la expresión de moléculas antiapoptóticas como son las prostaglandinas (PGs) y el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF). En este trabajo demostramos que la expresión de CT-1 se induce durante la regeneración hepático coincidiendo con la proliferación de hepatocitos y que la responsable de la síntesis de PGs durante este periodo es la isoforma inducible de la enzima ciclooxigenasa (COX);COX-2. La inhibición de esta enzima durante la proliferación hepatocitaria provoca la disminución de los niveles de CT-1, la pérdida de la isoforma VEGF188 así como el bloqueo de la proliferación hepatocitaria y la inducción de la apoptosis. La administración del AdCT-1 antes de la inhibición de COX-2 revierte el bloqueo de la regeneración hepática reestableciendo los niveles de PGs