Signaling via non-conventional nmda receptors containing glun3a subunits

Resumo

Un equilibrio adecuado entre la maduración y eliminación de sinapsis excitatorias es fundamental para el refinamiento de circuitos neuronales durante el período crítico del desarrollo cerebral postnatal, y la emergencia de capacidades cognitivas y de adaptación emocional. Este equilibrio está determinado por los niveles de activación de receptores de glutamato de tipo NMDA en sinapsis individuales. Existen diferentes subtipos de receptores NMDA. Los receptores NMDA convencionales, compuestos por las subunidades GluN1 y GluN2, detectan la actividad pre y post-sináptica coincidente y acoplan esta actividad a vías de señalización que promueven la maduración, crecimiento y estabilización de las sinapsis. Los receptores NMDA no convencionales contienen además la subunidad GluN3A, que confiere una baja permeabilidad a Ca2+ y baja sensibilidad al bloqueo por Mg2+. Estas propiedades son fundamentales para el refinamiento de circuitos neuronales pues causan una inhibición de vías de señalización activadas por receptores NMDA convencionales, selectivamente en sinapsis que serán eliminadas. La expresión de GluN3A es muy elevada en etapas tempranas pero disminuye drásticamente tras el periodo crítico. Estudios recientes han demostrado que la reactivación de la expresión de GluN3A en cerebro adulto favorece la desestabilización de sinapsis y el retraimiento o “pruning” de espinas dendríticas (Roberts et al., 2009; Kehoe et al., 2014), altera procesos cognitivos, y subyace enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington (HD) (Marco et al., 2013) o procesos de adicción (Yuan et al 2013). En el presente trabajo se evaluaron los mecanismos moleculares o vías de señalización asociados a cambios en la expresión de GluN3A. Se utilizaron como modelo cultivos neuronales corticales de rata y ratón, y se manipuló el nivel de GluN3A con vectores lentivirales o usando ratones knock-out para GluN3A. El aumento en la expresión de GluN3A atenuó de forma selectiva la inducción por actividad sináptica de la fosforilación de CamKII, AKT y p38MAPK, sin afectar vías de señalización prominentes asociadas a actividad sináptica y dependientes de receptores NMDA como ERK o pCREB. De igual manera, el incremento en la expresión de GluN3A disminuyó de forma selectiva la inducción por actividad sináptica de genes de expresión inmediata como Arc o cFos. El efecto no fue debido a alteraciones en niveles de RNA mensajero, sugiriendo un efecto a nivel translacional asociado a inhibición por GluN3A de la vía de señalización de mTOR, que media la iniciación de translación de proteínas. Los resultados de este trabajo sugieren que el papel de la subunidad GluN3A en procesos de remodelación y plasticidad sináptica durante el desarrollo resulta de su capacidad de modular la traslación de proteínas implicadas en plasticidad via mTOR. Estudios adicionales son necesarios para determinar si la disregulación de mTOR subyace la desestabilización de la sinapsis, pérdida de espinas y pérdida cognitiva asociada al aumento en niveles de GluN3A, al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (HD) y/o a una mayor predisposición a trastornos mentales como la esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión.