Evaluación preclínica de mecanismos de resistencia a fármacos inmunomoduladores en mieloma múltiple

Resumen

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B caracterizada por la acumulación de células plasmáticas clonales en la médula ósea (MO). En esta enfermedad la proliferación de células plasmáticas ocasiona comúnmente lesiones osteolíticas, anemia, hipercalcemia y/o plasmocitomas en los tejidos blandos. Desde los primeros tratamientos antimieloma hasta los actuales, entre los que se incluyen terapias tan innovadoras como las células CAR-T, hemos asistido a grandes avances tanto en el conocimiento como en el tratamiento del MM, lo que ha resultado en una importante mejoría en su pronóstico. Esta mejora se inició fundamentalmente con la introducción de fármacos como el inhibidor del proteasoma bortezomib o agentes inmunomoduladores (IMiDs) como talidomida y lenalidomida. Posteriormente se han desarrollado agentes de segunda generación de estas mismas familias terapéuticas como carfilzomib o ixazomib dentro de los inhibidores del proteasoma o pomalidomida dentro de los IMiDs, que han demostrado ser útiles en pacientes refractarios a la primera generación de fármacos. El MM es considerado una enfermedad incurable en la gran mayoría de los casos, debido, entre otros factores, a la aparición de resistencias (primarias o adquiridas) a los tratamientos actualmente disponibles. Por lo tanto, el estudio de los mecanismos responsables de estas resistencias y la búsqueda de estrategias encaminadas a evitarlas, constituye un campo de investigación clave en el escenario terapéutico actual. El objetivo general de la presente tesis doctoral es el de identificar genes y/o vías de señalización claves en la resistencia adquirida por la célula de mieloma múltiple a fármacos inmunomoduladores y actuar sobre ellos para evitar o revertir resistencias. Para ello, se generaron modelos celulares de resistencia a lenalidomida + dexametasona y pomalidomida + dexametasona; se caracterizaron a nivel morfológico, inmunofenotípico, genómico, epigenético, transcriptómico y proteómico; y se evaluaron terapias dirigidas, basadas estos estudios anteriores, que revirtieran la condición de resistencia. Además, se evaluaron los posibles mecanismos de desregulación de CRBN, principal diana de los fármacos inmunomoduladores. Por último, se identificaron genes implicados en la resistencia a la combinación de pomalidomida y dexametasona, así como posibles vulnerabilidades de la célula resistente, mediante la aplicación de cribados de librerías de CRISPR-Cas9 de genoma completo. Esta tesis doctoral aporta una visión amplia acerca de las características específicas de modelos de líneas celulares de mieloma con resistencia adquirida a agentes inmunomoduladores. A parte de haber identificado algunos genes y mecanismos implicados en dicha resistencia, también se han descrito algunas estrategias farmacológicas para revertirla. Esperamos que, en un futuro, estos resultados puedan completarse y contribuyan a la reversión y manejo de posibles resistencias desarrolladas en los pacientes con esta enfermedad.