Estimulación del sistema incretina en el remodelado cardiaco inducido por diabetes tipo 2 e isquemia/reperfusión experimentales

Résumé

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en el mundo actual. Estudios clínicos y experimentales han demostrado que la diabetes per se, independientemente de otras patologías cardiovasculares asociadas, puede inducir un daño crónico en el miocardio. Esta nueva entidad recibe el nombre de miocardiopatía diabética y está caracterizada por alteraciones moleculares de origen metabólico y eventos de apoptosis, hipertrofia y fibrosis, que tienen como consecuencia la aparición de disfunción diastólica y sistólica, que pueden dar lugar a episodios de insuficiencia cardiaca e infarto agudo de miocardio. Sin embargo, los mecanismos intracelulares involucrados no están completamente descritos, lo que conlleva la ausencia de un tratamiento específico. Además, a pesar de los avances significativos en la terapia médica y las mejoras en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria, el infarto agudo de miocardio continúa siendo la principal causa de muerte en estos pacientes y a nivel global. La reperfusión precoz del miocardio infartado, bien por intervención percutánea coronaria o bien por trombolisis, es la terapia actual efectiva para reducir el tamaño del infarto, preservar la función sistólica del ventrículo izquierdo y reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pacientes. Mientras que el tamaño de infarto es un importante predictor de mortalidad, la insuficiencia cardiaca y el remodelado deletéreo del ventrículo izquierdo son determinantes del pronóstico de la función cardiaca y eventos cardiovasculares futuros. Fármacos basados en la estimulación del sistema incretina como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, y los agonistas de GLP-1, son una nueva clase de drogas antidiabéticas que podrían ejercer una acción dual sobre la sensibilidad a insulina y directamente sobre la célula cardiaca. En un modelo experimental de miocardiopatía diabética, las ratas diabéticas tipo-2 presentaron hiperglucemia, hiperlipemia, resistencia a insulina, disfunción cardiaca, remodelado (hipertrofia y fibrosis) y apoptosis miocárdica. El tratamiento con sitagliptina, un inhibidor de la DPP-4, mejoró el control glucémico y el perfil lipídico mediante el aumento de GLP-1 endógeno y el consiguiente incremento de los niveles de insulina. Además, mejoró la función cardiaca y redujo los niveles de expresión de moléculas profibróticas, hipertróficas y apoptóticas. En particular, en miocitos y fibroblastos cardiacos en cultivo, altas concentraciones de glucosa o de ácido palmítico estimularon la expresión de moléculas profibróticas, proceso que fue revertido con el pretratamiento con GLP-1 exógeno. Este efecto podría estar mediado por la activación de PPARß/¿ receptor nuclear de ácidos grasos que actúa como factor de transcripción y que podría controlar la expresión de genes profibróticos como fibronectina. Por otra parte, el metabolito mayoritario de la degradación de GLP-1, GLP-1(9-36), produjo similares efectos antifibróticos que GLP-1 lo que podría reforzar el efecto insulino-independiente del sistema incretina sobre el corazón. Por otro lado, el tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 en un modelo experimental de daño por isquemia/reperfusión en cerdo presentó efectos cardioprotectores reduciendo el tamaño de infarto y mejorando la función sistólica del ventrículo izquierdo. Este tratamiento redujo el remodelado cardiaco medido por la presencia de hipertrofia cardiaca y celular compensatoria, y fibrosis intersticial. Estos datos sugieren que la inducción del sistema incretina podría reducir el daño miocárdico tanto a nivel crónico en la miocardiopatía diabética como en eventos agudos como el infarto agudo de miocardio.