Control de las propiedades supramoleculares de ciclodextrinas mediante la incorporación de “clips” aromáticos. Aplicación al transporte de material génico.

Résumé

Las ciclodextrinas son ciclooligosacáridos naturales formados por unidades de D-glucopiranosa unidas mediante enlaces α-(14). Sus propiedades supramoleculares, dictadas por su peculiar arquitectura molecular (un troncocono rígido y hueco), no tienen paralelismo en la naturaleza y constituyen la base su interés científico y tecnológico, y el fundamento de sus numerosas aplicaciones. En esta Tesis se ha diseñado una metodología sintética para incorporar diferentes elementos de control conformacional que permitan modular dos de sus propiedades supramoleculares más interesantes: su capacidad de inclusión molecular y la de auto-organización jerarquizada. La estrategia sintética diseñada aprovecha metodologías de desprotección regioselectiva de hidroxilos descritas con anterioridad para la instalación de segmentos aromáticos doblemente unidos, a modo de puente, a posiciones concretas de la cara secundaria de la CD. La geometría y tamaño del segmento aromático en relación a la distancia entre los puntos de anclaje impone restricciones conformacionales que modulan (i) la capacidad de la CD de acomodar a huéspedes en su cavidad y (ii) la de auto-asociarse en forma de dímeros supramoleculares. Estos elementos de control y modulación de las propiedades supramoleculares se han implementado en el diseño de una nueva familia de vectores artificiales de genes basados en derivados de CD molecularmente bien definidos con capacidad de auto-ensamblaje jerarquizado alrededor de ácidos nucleicos. Así, se ha elaborado una colección de derivados de ciclodextrina en los que se combinan diferentes plataformas oligosacarídicas, clústeres policatiónicos y elementos promotores de la auto-organización. El estudio exhaustivo de la relación entre estructura molecular y capacidad de condensación de ácidos nucleicos pone de manifiesto que el proceso de co-ensamblaje está dominado por la capacidad de dimerización. De hecho, cambios sutiles en la estructura de las CDs que afectan a esta propiedad conducen a diferencias morfológica muy relevantes en los agregados con ADN de los que, en última instancia, depende su capacidad de transfección celular.