Selección molecular de terapia dirigida en el tratamiento del cáncer de ovario con recaída precozPertuzumab asociado a quimioterapia en el tratamiento del cáncer de ovario platino-resistente.

Resumen

La familia de receptores de membrana HER tiene un papel relevante en la progresión del carcinoma de ovario mediante la activación de las vías de señalización intracelular de MAPK (mitogen-activated protein kinase) y PI3K (phosphoinositide 3-kinase) desencadenadas por la heterodimerización de los receptores, especialmente HER2-HER3, inducida por factores de crecimiento como heregulina. Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa impidiendo la dimerización del receptor HER2, lo que bloquea el efecto proliferativo inducido por la heterodimerización de HER2-HER3, especialmente en líneas celulares de cáncer de ovario platino-resistentes. El estudio TOC3258g incluyó pacientes con cáncer de ovario en situación de recaída platino-resistente que fueron tratadas con gemcitabina en monoterapia asociada a pertuzumab o a placebo. Aunque no se observaron diferencias de eficacia en el global de las pacientes, un análisis exploratorio de biomarcadores mostraba que las pacientes con niveles bajos de HER mRNA tenían un especial peor pronóstico y obtenían un claro beneficio de la asociación de pertuzumab. Estudios preclínicos posteriores demostraron que la activación de las vías PI3K y MAPK, desencadenada por la heterodimerización de HER2-HER3 inducida por heregulina, producía un descenso en la expresión de HER3 mRNA que podía ser revertido por pertuzumab en líneas celulares de cáncer de ovario platino-resistentes. Con el objetivo de validar la eficacia de pertuzumab, guiada por el biomarcador bajos niveles de HER3 mRNA en un estudio prospectivo fase III, se diseñó el estudio PENELOPE (AGO-OVAR 2.20/ENGOT-0v14/GEICO) que fue uno de los primeros estudios en cáncer de ovario platino-resistentes que basó la elección de pacientes en un biomarcador molecular. La parte-1 del estudio PENELOPE fue un ensayo clínico no aleatorizado, cuyo objetivo principal fue valorar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de pertuzumab con topotecan (cohorte 1) o con paclitaxel (cohorte 2), en pacientes con cáncer de ovario platino-refractario o platino-resistente (intervalo libre de platino [TFIp] < 6 meses), y bajos niveles de expresión de HER3 mRNA determinados por RT-PCR. La principal conclusión de la parte-1 del ensayo PENELOPE fue que ambos regímenes de tratamiento, tanto pertuzumab-topotecan como pertuzumab-paclitaxel, resultaron factibles y dentro del perfil de tolerabilidad esperable con el agente de quimioterapia acompañante de pertuzumab. PENELOPE parte-2 fue un ensayo multicéntrico internacional aleatorizado prospectivo doble ciego y controlado con placebo, que investigó la asociación de pertuzumab (dosis de carga de 840 mg seguido de 420 mg cada 3 semanas) a un agente no platino en monoterapia elegido por el investigador (paclitaxel semanal, topotecan o gemcitabina) en pacientes con cáncer de ovario platino-resistentes seleccionadas por bajos niveles de expresión de HER3 mRNA y < 2 líneas previas. Aunque se observó una tendencia a mejor SLP (supervivencia libre de progresión) con la asociación de pertuzumab, especialmente con gemcitabina y paclitaxel, esta no alcanzó significación estadística (HR estratificado 0,74; 95% CI, 0.50-1.11; two-sided log-rank test, P=.14). La mediana de SLP fue de 4,3 meses con pertuzumab y quimioterapia, frente a 2,6 meses con placebo y quimioterapia. Los resultados de los objetivos secundarios tampoco mostraron beneficio al añadir pertuzumab a quimioterapia en esta población de pacientes platino-resistentes, ni en términos de supervivencia global (HR estratificado 0.90 [95% CI, 0.61-1.32], p=0.60), ni en las tasas de respuesta global o de beneficio clínico. La combinación de pertuzumab y quimioterapia no impactó en la calidad de vida de las pacientes, salvo por un incremento de puntuación en la escala de diarrea consistente con el perfil de seguridad conocido de pertuzumab. El ensayo PENELOPE no confirmó los prometedores datos que indicaban el beneficio de pertuzumab en pacientes con cáncer de ovario platino-resistente y baja expresión de HER3 mRNA como biomarcador, pero sí ha confirmado que estas pacientes presentan un pronóstico especialmente desfavorable. El estudio PENELOPE demuestra que los biomarcadores predictivos de respuesta a fármacos obtenidos de análisis exploratorios y retrospectivos, deben ser validados en ensayos prospectivos y adecuadamente diseñados.