Estudio comparativo de almidones de maíz modificados como excipientes de comprimidos matriciales de liberación prolongada

Resumen

ESTUDIO COMPARATIVO DE ALMIDONES DE MAÍZ MODIFICADO COMO EXCIPIENTES DE COMPRIMIDOS MATRICIALES DE LIBERACIÓN PROLONGA INTRODUCCIÓN El almidón es un polímero natural biodegradable que se encuentra ampliamente en la naturaleza. Es una combinación física de dos polímeros de glucosa: amilosa y amilopectina. Su composición varía de una planta a otra. El almidón se usa poco en estado natural, debido a sus problemas tecnológicos (problemas de compresibilidad, sufren expansión elástica después de la compresión y posee pobres propiedades de fluidez) y esto ha llevado a la búsqueda de almidones modificados. La modificación del almidón conlleva un cambio en sus propiedades funcionales y físico-químicas. Estas modificaciones se pueden realizar a través de tratamientos físicos, como la pregelitinización, o químicos, como la degradación ácida, la sustitución y la reticulación. La pregelitinización consiste en gelatinizar el almidón natural y luego deshidratarlo mediante procesos como extrusión, secado en tambor , nebulización en corriente de aire caliente o liofilización. Las modificaciones químicas se llevan a cabo sobre los tres grupos hidroxilos disponibles en cada unidad de glucosa. Algunos almidones modificados presentan características adecuadas para la formulación de comprimidos de liberación prolongada. Otra alternativa para la obtención de derivados almidonados aptos para la liberación prolongada es el injerto de monómeros acrílicos sobre diversos carbohidratos previamente modificados. En este trabajo de investigación utilizamos almidones modificados obtenidos por copolimerización de injerto de almidones de maíz modificado con metacrilato de etilo como posibles excipientes formadores de sistemas matriciales que prolonguen la liberación de dos fármaco: teofilina y cafeína en medio acuoso y en gradiente de pH. OBJETIVOS I.- Evaluar, de forma comparativa, el uso de distintos almidones de maíz modificados como excipientes para compresión directa en el diseño de sistemas matriciales de liberación prolongada. En este capítulo se prestará especial atención a la evaluación de las propiedades de fluidez y compresión de dos almidones injertados con metacrilato de etilo sintetizados por nuestro grupo de investigación y desecados por dos procedimientos distintos (estufa de vacío -MAEMAO- y liofilización -MAEMAL-), y dos almidones sintetizados por el laboratorio Roquette, uno pregelatinizado y disponible comercialmente como Lycatab PGS® y otro pregelatinizado y reticulado (Lab 1768). II.- Evaluar el efecto del tipo de polímero, dosis y solubilidad del fármaco en el comportamiento de liberación de los sistemas matriciales bajo restudio. Este capítulo se centra en determinar cómo afecta al mecanismo y velocidad de liberación, por una parte el tipo de polímero y distintas dosis de fármaco modelo (teofilina 20%, 40% y 60%), y por otra, la diferente solubilidad de dos fármacos (teofilina y cafeína) en distintos medios de disolución (agua y gradiente de pH), a partir de los sistemas matriciales bajo estudio. MATERIALES Los polímeros objeto de estudio son: ¿ Almidón de maíz (contenido en amilosa del 24%) totalmente pregelatinizado (Lycatab PGS®, Roquette Laisa España S.A., Barcelona, España). ¿ Almidón de maíz (contenido en amilopectina del 100%) pregelatinizado y reticulado (Lab 1768, Roquette, Lestrem, Francia). ¿ Copolímeros de síntesis obtenidos por copolimerización de injerto de almidón de maíz céreo (contenido en amilopectina del 100%) con metacrilato de etilo y desecado por estufa a vacío (derivado MAEMAO) o liofilización (derivado MAEMAL). Como principios activos: ¿ Teofilina anhidra (lote 0212030, Roig Farma, Barcelona, España).Principio activo poco soluble en agua (100-1000 ml/g) (Real Farmacopea Española, 2011). ¿ Cafeína anhidra (lote 220, Jescuder, Barcelona, España). Principio activo bastante soluble en agua (30-100 ml/g) (Real Farmacopea Española, 2011). Como lubrificante: ¿ Ácido esteárico (Estearina®, lote 90003410, Roig Farma, Barcelona, España). METODOLOGÍA Capítulo I Para demostrar la utilidad de estos polímeros como excipientes para compresión directa se llevaron a cabo los siguientes estudios tecnológicos: 1. Determinación del tamaño de partícula mediante análisis granulómetrico por tamización. 2. Evaluación de la morfología de las partículas por microscopía electrónica de barrido. 3. Determinación de la densidad aparente de partícula por picnometría de helio. 4. Estudio de las propiedades de fluidez mediante métodos directos (capacidad de flujo) e indirectos (medidas de volumen aparente). 5. Elaboración de comprimidos en una máquina de comprimir excéntrica. 6. Caracterización de los comprimidos elaborados mediante ensayos generales (uniformidad de masa, dimensiones, resistencia a la rotura, friabilidad, tiempo de disgregación) y porosimetría de intrusión-extrusión de mercurio. Capítulo II Para valorar el comportamiento de liberación se elaboraron sistemas matriciales con los polímeros bajo estudio, usando fármacos modelo de distinta solubilidad y a distinta dosis. 1. Elaboración de las mezclas de los polímeros bajo estudio con un fármaco poco soluble en agua, teofilina, a las dosis del 20, 40 y 60%; y con un fármaco soluble en agua, cafeína a una dosis fija del 20%. 2. Determinación de la densidad aparente de las mezclas por picnometría de helio. 3. Evaluación de las propiedades de fluidez de las mezclas elaboradas. 4. Elaboración y caracterización de los comprimidos obtenidos a partir de las distintas mezclas. 5. Caracterización de los comprimidos elaborados mediante los ensayos generales y porosimetría de intrusión-extrusión de mercurio. 6. Estudio de liberación de los fármacos a partir de los sistemas matriciales en agua y en gradiente de pH (1.2, 2.5, 4.5, 7 y7,5). CONCLUSIONES Tras los estudios realizados se sacaron las siguientes conclusiones: 1.- El tipo de modificación del almidón influye de forma importante en las características granulométricas del producto obtenido, mientras que el método de secado apenas induce diferencias en dichas propiedades. Aunque los derivados Lycatab PGS® y Lab 1768 son más densos que los derivados MAEMA, sólo Lycatab PGS® presentó buenas características de fluidez. 2.- En lo concerniente a las características de compresión, Lycatab PGS® y Lab 1768 precisan menor presión para obtener comprimidos con la resistencia a la rotura fijada. No obstante, sus peores propiedades de lubrificación y recuperación elástica convierten a los copolímeros de síntesis en excipientes con mejores características de compresión. 3.- Todos los comprimidos mostraron tiempos de disgregación superiores a 30 minutos. Además, se caracterizaron por una distribución porosimétrica unimodal, con presencia de mesoporos en el caso de los derivados MAEMA y de macroporos en los productos Lycatab PGS® y Lab 1768. 4.- Lycatab PGS® mostró los perfiles de liberación en medio acuoso más rápidos a todas las concentraciones de teofilina, demostrando su pobre utilidad como excipiente de liberación modificada. En cambio, los otros polímeros ensayados fueron capaces de controlar la liberación del fármaco, siendo el orden decreciente de velocidad de liberación: Lab 1768 > MAEMAL ¿ MAEMAO. El diferente comportamiento observado podría relacionarse con los distintos métodos de modificación del almidón empleados en cada caso. 5.- El incremento en la concentración de principio activo (teofilina) no dio lugar a marcadas diferencias en el comportamiento de liberación, salvo en el caso de las formulaciones con MAEMAO. 6.- Con respecto a la distinta solubilidad del fármaco, las formulaciones con cafeína (más soluble) liberan más rápidamente que las de teofilina, tanto en medio acuoso como en gradiente de pH. 7.- Todos los polímeros en estudio se comportaron como pH independientes en el rango de pH ensayado (1,2-7,5). 8.- El ajuste cinético de los datos de liberación revela que, para las matrices con los copolímeros MAEMA, el mecanismo de difusión Fickian es el que rige predominantemente la liberación de teofilina y cafeína en ambos medios de disolución, al ser matrices inertes En el caso de los comprimidos con Lab 1768, la difusión sigue predominando, aunque se perfila cierta contribución de la relajación polimérica, ya que es una matriz hidrófila. Además de la solubilidad del fármaco, la estructura porosa y tortuosa de las matrices juega un papel clave en la velocidad de liberación del fármaco.