Modulación de la actividad dopa-decarboxilasa central evaluada mediante pet con 18-f-dopa inducida por la administración crónica de levodopa en macacos con parkinsonismo inducido por mptp

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es una entidad frecuentre que afecta fundamentalmente a personas de edad avanzada. Los fármacos más utilizados para el control de los síntomas de esta entidad son la levodopa y los agonistas dopaminérgicos. Diversos estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodopa y DAT-scan realizados en pacientes tratados han mostrado, que tras 5 años dde tratamiento, la actividad dopa-descarboxilasa y del transportador de dopamina, fue mayor en los pacientes tratados con fármacos agonistas que en los tratados con levodopa. Estos hallazgos podrían indicar que los agonistas dopaminérgicos podrían evitar la pérdida de neuronas nigroestriatales. En contraposición, otros autores no consideran que estos hechos indiquen realmente un efecto neuroprotector, y se inclinan a pensar que se podría tratar de un efecto modulador enzimático inducido por el tratamiento. El objetivo de esta tesis es estudiar las modificaciones funcionales de la vía nigroestriada inducida por la administración crónica de levodopa a monos parkinsonianos. Se incluyeron once monos (Macaca fascicularis) en el estudio. Ocho de ellos recibieron inyecciones semanales de 1-metil-4-feni-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) durante 7 semanas consecutivas para inducirles un parkinsonismo leve. Tras un mes de estabilización, cuatro de ellos fueron tratados con levodopa y otros cuatro con placebo (grupo placebo). El tratamiento con levodopa y placebo se administró durante 11 meses consecutivos. Además, se incluyeron tres animales control, intactos para el estudio histológico (grupo control). Se realizaron estudios de PET de 18F-Fluorodopa a los dos grupos de monos parkinsonianos según el siguiente esquema: 1. Basal, antes del tratamiento con MPTP; 2. Al mes de finalizar el tratamiento con MPTP y antes de iniciar la administración de levodopa; 3. Al día siguiente de terminar el tratamiento con levodopa; 4. Al mes de haber finalizado el tratamiento con levodopa; 5. A los 3 meses de haber finalizado el tratamiento con levodopa; 6. A los 6 meses de haber finalizado el tratamiento con levodopa. Tras la realización del último PET los animales fueron sacrificados y los cerrbros fijados para su posterior análisis histológico. Este análisis incluyó la cuantificación de neuronas tiroina hidroxilasa (TH) positivas en la sustancia negra, neuronas dopaminérgicas estriatales y de la expresión de las enzimas dopadescarboxiladsa (DDC), transportador de dopamina (DAT) y TH mediante Western blot. En el grupo de animales parkinsonianos tratados con levodopa se observó un incremento de la captación de 18F-Fluorodopa en el putamen anterior a los 3 y 6 meses de haber suspendido el tratamiento farmacológico, comparado con el grupo placebo. Ambos grupos de animales mostraron una reducción similar del número de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, comparado con el grupo control. En cuanto al número de neuronas dopaminérgicas estriatales, se observó un aumento en los monos del grupo placebo con respecto al grupo control. En el grupo de animales tratados con levodopa, el número de estas células fue signigicativamente mayor que en el grupo placebo. Los niveles de DAT en el estriado se redujeron de igual manera en los dos grupos de monos parkinsonianos con respecto al grupo control. En los animales del grupo placebo se observó una disminución significativa del contenido de TH en todas las regiones del estriado con respecto al grupo control. En el grupo tratado con levodopa se observó una reducción significativa de TH en el putamen anterior y posterior. En este grupo de animales se objetivó una reducción mayor de los niveles de TH en el putamen posterior con respecto al grupo placebo. Los niveles de DDC fueron similares en los animales tratados con respecto al grupo control. Este estudio muestra que la administración crónica de levodopa a monos con una denervación parcial de la vía nigroestriada produce modificaciones en la actividad funcional de la misma.