Diseño, síntesis y evaluación biológica preliminar de nuevos antagonistas de los receptores del neuropéptido y para el tratamiento de la obesidad

Resumen

Se define la obesidad como una enfermedad crónica, heterogénea y multifactorial, y es considerada como factor de riesgo para la salud. Aunque la OMS ha definido la obesidad como la epidemia del siglo XXI debido al aumento progresivo de la prevalencia en estos últimos años, la práctica inexistencia de fármacos antiobesidad hacen del tratamiento farmacológico un objetivo de interés. El papel de la vía NPYérgica en la estimulación e inhibición del apetito ha sido descrito. El NPY, una proteína de 36 aminoácidos (familia de los péptidos pancreáticos) y localizda abundantemente a nivel del SNC y Periférico, es el orexígeno más potente conocidos, actuando a través de los receptores Y1 e Y5. Surgen así el interés en la síntesis de nuevos agentes antiobesidad antagonistas de los receptores Y1/Y5 del NPY. Se han sintetizado 54 nuevos compuestos, originales, derivados del núcleo arilsulfonamidometilciclohexilo, y divididos, según el grupo funcional que les caracteriza, en ocho series de productos: serie I/derivados de amida, serie II/derivados de amina, serie III/derivados de N-formilo, serie IV/derivados de urea y tiourea, serie V/derivados de guanidina, serie VI/derivados de hidracinurea, serie VII/derivados de carbohidracida y serie VIII/productos sin ciclohexilo. La síntesis química se acompaña con una descripción de los mecanismos correspondientes a cada serie. El mecanismo de obtención de amidas basado en la edxistencia de dímeros de ácido carboxílico en reacción se demuestra mediante un estudio de espectroscopia IR (se ha calculado la constante de equilibrio de dimerización), y se propone un mecanismo en la obtención de los derivados de la serie II, al no ser descrito en la bibliografía. Los compuestos que se presentan han sido identificados mediante espectroscopia de IR, RMN (mono y bidimensional), análisis de CHN, HPLC y espectrometría de masas. Los derivados de la serie III han sido estudiados medi