Análisis farmacocinético-farmacodinámico del 5-fluorouracilo a altas dosis en régimen de poliquimioterapia en tumores gastrointestinales

Abstract

OBJETIVO Evaluar la factibilidad de modular la toxicidad hematológica del 5-FU a altas dosis en régimen de poliquimioterapia por métodos farmacocinéticos (PK). PACIENTES Y MÉTODOS 31 pacientes (17 hombres/14 mujeres) con carcinoma colorrectal avanzado fueron incluidos desde mayo de 1999 a mayo de 2001 en un estudio prospectivo para determinar los parámetros PK del 5-FU. La mediana de edad fue de 60 años (rango 51-66). El régimen de quimioterapia fue: 5-FU (2,6 g/m2) en infusión de 24-h, leucovorin (500 mg/m2) en infusión de 24-h, oxaliplatino/raltitrexed (120 mg/m2; 3mg/m2), irinotecan (250 mg/m2). El análisis farmacocinético del 5-FU fue realizado en 40 ciclos. La toxicidad hematológica fue evaluada de acuerdo a los criterios del NCI a los 8 días de iniciado el tratamiento (nadir). Un análisis de regresión logística univariante y multivariante fue realizado. La variable dependiente fue la neutropenia: NO (grados 0-1) o SI (grade>2). Las variables independientes fueron: área bajo la curva concentración-tiempo del 5-FU (AUC5-FU), edad, sexo, dosis de irinotecan y raltitrexed (SI/NO). RESULTADOS La media de los parámetros PK del 5-FU fueron: Aclaramiento 3,3 mL/min (0.75); Volumen de distribución 0,45 (0.11) L/kg; AUC5-FU 22,08 mg h/L (5.24). La toxicidad hematológica observada fue: neutropenia grado 1 en 17 ciclos, grado 2 en 7 ciclos, y grado 3 en 4 ciclos. No fue observada neutropenia grado 4. Un valor de AUC5-FU de 25,15 mg h/L fue encontrado como punto de corte por un análisis con curva ROC (sensibilidad 70%, especificidad 80%) para predecir neutropenia por encima del grado 1. El área bajo la curva de la curva ROC fue 0,76 (p=0,02). CONCLUSIÓN La estimación de la exposición sistémica del 5-FU (AUC) es efectiva para predecir neutropenia en paciente con CCR avanzado tratados con 5-FU a altas dosis en régimen de poliquimioterapia.