Mecanismos de adhesión, transición epitelio-mesénquima y alteraciones moleculares en un modelo de carcinogénesis pulmonar inducida por sílice

Resumen

En este estudio hemos analizado los cambios fenotípicos y genéticos en un modelo de carcinogénesis pulmonar inducida por sílice en rata. La pérdida progresiva de moléculas del complejo de adhesión E-cadherina, alfa y beta-catenina se ha detectado desde las lesiones preneoplásicas adenomatoides hasta los tumores, y en estos últimos también se ha observado la pérdida del marcador de uniones estrechas ZO-1. Concomitante con la pédida de moléculas de adhesión y polaridad celular, se observaron áreas tumorales con características fenotípicas mesenquimales. El estudio de los marcadores mesenquimales vimentina y N-cadherina nos permitió identificar el fenómeno de la EMT precisamente en lesiones tumorales, pero no en las preneoplásicas. El estudio de coexpresión de marcadores mesenquimales con marcadores epiteliales ha demostrado que las células que componen estos focos de transición de epitelio a mesénquima, mantienen todavía algunos rasgos fenotípicos epiteliales. También hemos estudiado in vitro el efecto de dos factores relacionados con la EMT, TFG-Beta1 y TFG-2, sobre dos líneas celulares de pulmón de rata. Ningunto de los dos factore sinduce la transición a un fenotipo mesenquimal de la línea epitelial RL65, sin embargo, el factor FGF-2 induce un cambio en la morfología de la línea L2, neumocito tipo II, a un tipo celular más fusiforme. También hemos identificado alteraciones epigenéticas en los tumores que se producen en nuestro modelo. Estas alteraciones pueden afectar a los mecanismos de adhesión a través de E-cadherina, H-cadherina y APC. Asimismo, hemos observado alteraciones de genes supresores de tumores, como mutación de p53 y la acumulación de su proteína, así como la metilación del promotor de p16. De manera complemetnaria, hemos descrito mediante el empleo de los marcadores específicos pro-SPC y CC10 que, el tipo celular principal de origen de la carcinogénesis pulmonar inducida por sí