Interacción de proteínas amiloidogénicas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas

Laburpena

En los últimos años, diversos estudios epidemiológicos han sugerido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa, como la enfermad de Parkinson o Alzheimer. Aunque se han propuesto diversos mecanismos, aún se desconoce el porqué de la relación entre estas enfermedades. Por tanto, en esta tesis doctoral hemos investigado, por una parte, si existen depósitos de α-sinucleína fosforilada en el tejido pancreático de 39 sujetos diagnosticados con enfermedad de Parkinson, demencia de cuerpos de Lewy o enfermedad por cuerpos de Lewy incidentales, así como el de 34 sujetos con diabetes mellitus y un examen neuropatológico normal, y el de 52 sujetos con un examen neuropatológico normal sin antecedentes de diabetes. Se examinó la expresión pancreática de α-sinucleína total y fosforilada, así como de amilina (IAPP), una proteína amiloidógenica que desempeña un papel importante en la fisiopatología de la diabetes tipo 2, pero que, además, se ha descrito que puede promover la formación de fibras de α-synucleína in vitro, por lo que se realizaron ensayos de ligación por proximidad para evaluar si estas dos proteínas interactuaban en el páncreas de estos sujetos. Se encontraron depósitos citoplasmáticos de α-sinucleína fosforilada en las células β pancreáticas de 14 sujetos con la enfermedad de Parkinson (93%), en 11 sujetos con demencia de cuerpos de Lewy (85%) y en 8 sujetos con enfermedad por cuerpos de Lewy incidentales (73%). Además, encontramos inclusiones similares de α-sinucleína fosforilada en 23 sujetos con un examen neuropatológico normal, pero con antecedentes de diabetes tipo 2 (68%) y en 9 sujetos control (17%). Además, demostramos la existencia de interacciones entre la amilina y la α-sinucleína en pacientes con inclusiones de α-sinucleína fosforilada. Por otra parte, la etiología de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo desconocida aunque se sabe que el envejecimiento y la predisposición genética son los factores de riesgo más relevantes para el desarrollo de esta enfermedad. Sin embargo, en los últimos años se han descrito una serie de factores de riesgo modificables que contribuyen significativamente a la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Entre estos factores modificables, existen evidencias que indican que la diabetes tipo 2, la obesidad y otros estados prediabéticos podrían promover el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Por ello, también hemos evaluado si depósitos de tau y beta amiloide podrían estar presentes en el tejido pancreático de los sujetos enfermedad de Alzheimer y si la amilina podría acumularse en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Para ello, se estudió el tejido pancreático y cerebral de 48 individuos sin alteraciones neuropatológicas y de 87 sujetos diagnosticados con enfermedad de Alzheimer. Se examinó tanto la acumulación de beta-amiloide y tau en el páncreas como la de amilina en el cerebro. Además, se realizaron ensayos de ligación por proximidad para determinar si las proteínas tau y/o beta-amiloide interactuaban con la amilina. Se detectaron depósitos de tau y beta amiloide en células  pancreáticas de sujetos con enfermedad de Alzheimer, así como en sujetos con un examen neuropatológico normal, pero con antecedentes de diabetes tipo 2 y en una pequeña cohorte de sujetos de control sin antecedentes de diabetes. Además, encontramos depósitos de amilina en el cerebro de estos sujetos, proporcionando la primera evidencia histológica de que la amilina puede interactuar con las proteínas beta amiloide y tau tanto en el páncreas como en el hipocampo. Por tanto, la presencia de estas inclusiones de tau y beta amiloide en las células β pancreáticas, junto con los depósitos de amilina en el cerebro, proporciona nuevas evidencias de la existencia de posibles mecanismos comunes en la patogénesis de la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer.