Adenovirus oncolíticos en el tratamiento de tumores sólidos pediátricos

Resum

El osteosarcoma, y los tumores gliales de alto grado (pHGG), incluyendo los tumores difusos de tronco (DIPG), son los tumores malignos más letales en edad pediátrica. A pesar de los avances en cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapias dirigidas, la supervivencia de estos pacientes es muy limitada por la ineficacia de dichos tratamientos. Por tanto, el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas sigue siendo imprescindible para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes. Delta-24-RGD y VCN-01 son adenovirus modificados genéticamente, que se replican selectivamente en células con la ruta de señalización del gen RB1 aberrante. Ambos adenovirus oncolíticos contienen dos modificaciones principales, la inserción de la secuencia RGD y la deleción del E1A. Además, el adenovirus VCN-01 es capaz de expresar PH20, una hialuronidasa humana, que permite una mayor distribución viral, al degradar la matriz del tumor. Nuestros estudios demuestran que ambos adenovirus, tanto Delta-24-RGD como VCN-01 son capaces de infectar, replicarse y destruir las células de osteosarcoma. Estudios in vivo demostraron que ambos adenovirus, administrados tanto intratumoralmente en un modelo ortotópico de osteosarcoma como sistémicamente en un modelo de osteosarcoma metastatico a pulmón, reducían significativamente la presencia tumoral en ambos modelos. La administración conjunta de cisplatino, agente quimioterápico comúnmente administrado en pacientes con osteosarcoma, junto con el Delta-24-RGD, potenciaba el efecto antitumoral respecto a la administración individual, debido a un incremento en la inducción de muerte por autofagia. Los estudios realizados en células de DIPG y pHGG demostraron que el adenovirus Delta-24-RGD infectaba, se replicaba y destruía las células gliales de manera eficiente in vitro. Estos resultados se tradujeron en un aumento de la supervivencia global en ambos modelos de glioma pediátrico in vivo, al administrar el Delta-24-RGD solo o en combinación con la radioterapia. Por tanto, todos estos resultados demuestran que la administración de adenovirus oncoliticos, en concreto Delta-24-RGD y VCN-01, supone un beneficio terapéutico en el tratamiento de tumores sólidos pediátricos como el osteosarcoma, pHGG y DIPG.