Estudio sobre potenciales biomarcadores en pacientes con melanoma metastásico en tratamiento con inhibidores de BRAF

Resumen

INTRODUCCIÓN. El melanoma es uno de los tumores que más ha incrementado su incidencia en los últimos años. En el contexto de enfermedad metastásica, los descubrimientos en el escenario de la señalización celular han dado lugar al empleo de inhibidores de BRAF como terapia del melanoma avanzado BRAF mutado. Estos pacientes presentan una hiperactivación en la cascada de señalización de MAPK (mitogen-activated protein kinase) que induce proliferación celular, por lo que al inhibir ciertos componentes de la vía se logra bloquear el crecimiento tumoral, dando como resultado unas tasas de respuesta del 50%, claramente superiores a los pobres resultados obtenidos con las terapias previas. Tras estos avances, surge la necesidad de encontrar marcadores tumorales. En el caso del melanoma, la LDH en suero constituye el único marcador tumoral de uso acreditado. Existen diversas proteínas tales como MIA (se une a la matriz extracelular inhibiendo la adhesión y promoviendo metástasis) o S100 (regula procesos de diferenciación celular y se expresa en el 98% de los tumores melanocíticos malignos) que pueden determinarse en suero. Además, los exosomas, microvesículas secretadas de forma activa con características similares a las de las células de las que proceden, son liberados por células neoplásicas y contribuyen al fenómeno de progresión constituyendo un potencial marcador tumoral. Finalmente,es posible detectar DNA tumoral circulante BRAF mutado (liberado a sangre) y cuantificarlo mediante PCR digital, permitiendo así llevar a cabo una monitorización de la respuesta durante la terapia con inhibidor HIPÓTESIS. La determinación periódica en circulación de potenciales biomarcadores en pacientes con melanoma metastásico puede aportar información sobre el pronóstico de la enfermedad y constituir una herramienta útil en el diagnóstico y la monitorización de respuesta a terapias dirigidas OBJETIVOS -Evaluar la utilidad de la medición periódica de los marcadores MIA, S100 y LDH en sangre y las concentraciones en plasma de la mutación BRAFV600E circulante mediante PCR digital en pacientes con melanoma metastásico BRAF mutado para monitorizar la respuesta al tratamiento -Identificar la presencia de los marcadores MIA, S100B y TYRP2 en exosomas de pacientes con melanoma metastásico y analizar su potencial utilidad en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad MÉTODOS. Sobre una muestra de 18 pacientes con melanoma estadio IIIc y IV BRAF mutado se analizaron los valores de MIA, S100 y LDH en suero y las concentraciones de BRAF circulante en el momento basal, el primer mes, el momento de la mejor respuesta y la progresión durante el tratamiento con inhibidor de BRAF. Sobre muestras de plasma de pacientes control, pacientes con melanoma previamente tratado (sin enfermedad en el momento del estudio) y pacientes con melanoma metastásico BRAF mutado se procedió a la medición de exosomas y cuantificación de TYRP2, MIA y S100B en suero y exosomas RESULTADOS. Las concentraciones séricas de MIA, S100 y LDH se correlacionan con la carga tumoral en el momento de máxima respuesta. La determinación periódica de MIA y S100 durante la respuesta al tratamiento con inhibidores de BRAF constituye un potencial factor pronóstico (la supervivencia libre de progresión es más corta en pacientes con niveles elevados de MIA y S100).LDH es la única que predice supervivencia en el momento basal.La cuantificación basal de la mutación de cfBRAFV600E en plasma se correlaciona con la carga tumoral y su concentración varía con el curso de la enfermedad, disminuyendo tras el 1er mes del tratamiento y con la mejor respuesta e incrementándose con la progresión. Las concentraciones de MIA y S100 en exosomas de pacientes con melanoma son mayores que en los controles sanos y en los pacientes libres de enfermedad, por lo que su determinación en el seguimiento de pacientes con melanoma avanzado puede ser de interés, aportando también información con respecto al pronóstico