Expresión y polimorfismos del gen timidilato sintasa como factor predictivo de respuesta en pacientes diagnosticados de cáncer no microcítico de pulmón estadio III/IV y tratados en primera o segunda línea con pemetrexed

Laburpena

El cáncer de pulmón es el tumor más incidente a nivel mundial y la causa más frecuente de muerte por cáncer. Dentro de los carcinomas no microcíticos de pulmón (CNMP), el subtipo adenocarcinoma (ADC) es el más frecuente. Pemetrexed es un fármaco usado para el tratamiento de ADC de pulmón estadios IIB-IV, siendo la enzima Timidilato sintasa (TS) responsable de su metabolización. Existen diferentes polimorfismos en el gen TYMS que codifica esta enzima. El trabajo incluyó dos estudios con población y tamaño muestral diferentes, y cuyos resultados fueron analizados de forma retrospectiva. La primera cohorte: 25 pacientes con ADC en estadios IIIB-IV, tratados en la Clínica Universidad de Navarra entre 2011-2012 con pemetrexed (500mg/m2) y una sal de platino con cadencia trisemanal, en 1ª, 2ª o 3ª línea de tratamiento. Los pacientes fueron evaluados cada 3 semanas, antes de cada ciclo, con analítica y exploración física. Tras 4 ciclos, se realizó un TAC de tórax, abdomen y pelvis para evaluar la respuesta. Sobre estos 25 pacientes, se realizó el estudio de tres polimorfismos: TSER 2RGC/3RGC, SNP, e inserción/deleción 6pb 3¿-UTR sobre DNA genómico de sangre periférica de los pacientes extraída previo al inicio de tratamiento. Se estudió la correlación entre los diferentes genotipos según estos tres polimorfismos y la tasa de respuesta al tratamiento (TR), supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y toxicidad. El genotipo TSER 3R/3R para el polimorfismo de TYMS, presentó la TR global más alta con tendencia a la significación estadística (p=0,055). En el análisis por subgrupos, una TR global significativamente mayor se asoció a pacientes con tumores EGFR nativo y genotipo de TYMS 3R/3R, en comparación con el resto de genotipos 2R/2R, 2R/3R y 3R/4R (p=0,017). En el análisis de supervivencia, hubo una correlación significativa entre SG y el genotipo TSER 3R/3R seguido del resto de genotipos (2R/3R, 3R/4R, 2R/2R) (p=0,019). La segunda cohorte: 523 pacientes con CNMP tratados en el Hospital Universitario de Zúrich, cuyas muestras se incluyeron en TMAs (Tissue Microarrays) manufacturados en dicho centro. Se realizó la recogida de las diferentes variables socio-demográficas, procesamiento de muestras y las diferentes tinciones inmunohistoquímicas. Se recogieron los datos correspondientes a los diferentes tipos de intensidades de tinción, a nivel nuclear y citoplasmático, en células sobre tejido de biopsia o citología de CNMP enfermedad avanzada cualquiera que fuese el tratamiento. También se recopiló la información necesaria sobre la SLP y la SG. Se realizó el estudio de correlación entre el grado de expresión proteica de TS y las variables sociodemográficas, SLP y SG. El grupo de ADC presentó un grado de expresión proteica nuclear y citoplasmática débil. En el resto de histologías, se observó un grado de expresión nuclear (p= 0,04) y citoplasmático alto (p=0,035). En el grupo de nunca fumadores, el grado de expresión de TS fue baja a nivel nuclear y citoplasmático, en comparación con fumadores y exfumadores, en los que fue alta (p=0,002). Se objetivó una correlación entre pacientes con grado de expresión nuclear alto y grado de expresión citoplasmático alto, y entre grado de expresión nuclear débil y grado de expresión citoplasmática débil (p=0,022). En el subanálisis de pacientes con ADC estadio IV tratados en 1ª línea con Pemetrexed (12 ptes.) se estudio la correlación entre el grado de expresión proteica de TS y las variables sociodemográficas, SLP y SG, observándose una SG mayor para el grupo de mujeres con grado de expresión nuclear y citoplasmática bajas de TS (p=0,025). En el subanálisis de pacientes con ADC estadio IV tratados en 2ª línea y posteriores con Pemetrexed (22 ptes.), se analizó la correlación entre el grado de expresión proteica de TS y las variables sociodemográficas, SLP y SG. Hubo una mayor SLP para el grupo de varones con baja expresión nuclear de TS (p=0,037).