Estudio clínico y experimental del papel de la MMP-10 en la nefropatía diabética tipo 2

Resumen

La diabetes mellitus (DM) es la principal causa de enfermedad renal crónica en nuestro medio. La historia natural de la enfermedad renal en la diabetes (ERD) incluye alteraciones iniciales funcionales que progresan con el tiempo a albuminuria y/o caída del filtrado glomerular. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está implicado en estos cambios y, de hecho, su activación se relaciona con el daño estructural del podocito, célula fundamental para la adecuada función de la barrera de filtración glomerular. En los últimos años, ha habido un interés creciente por el enzima convertidor de angiotensina 2 (ECA2) en la diabetes, tanto porque metaboliza el péptido Angiotensina II (Ang-II) a Ang-1-7, péptido que balancea los efectos de Ang-II, como porque podría ser un marcador sérico de la activación del SRAA. Por otro lado, estudios recientes han demostrado el papel de las metaloproteasas (MMPs) en los mecanismos patogénicos asociados a complicaciones vasculares de la DM. Las MMPs promueven la degradación de componentes de matriz extracelular y modifican proteolíticamente factores de crecimiento y citosinas. Una de estas metaloproteasas, la MMP-10, se ha asociado con el daño renal en la DM Tipo 1 así como con diversas patologías vasculares. Sin embargo, no hay datos sobre la relación entre MMP-10 y el SRAA en la enfermedad renal de la DM Tipo 2 (DM2). Actualmente, en la práctica clínica no se dispone de un método válido y accesible para la detección precoz de la alteración hemodinámica existente en fases tempranas del daño renal por la DM. La resonancia magnética Arterial Spin Labeling (ASL) que permite cuantificar la perfusión de un órgano específico de manera no invasiva, mediante magnetización de la sangre arterial (utilizada posteriormente como trazador endógeno del flujo sanguíneo), podría ser útil en la detección de los cambios hemodinámicos renales y subclínicos del paciente con DM. Nuestra hipótesis es que la MMP-10 tiene un papel en la enfermedad renal de la DM2 y se relaciona con la vía patogénica del SRAA. Además, la ASL podría ser capaz de detectar cambios hemodinámicos precoces en el riñón del diabético. Se midieron niveles circulantes de MMP-10, TIMP-1 y actividad enzimática de ECA2 en 379 sujetos (268 diabéticos y 111 sanos). El flujo sanguíneo renal (FSR) fue evaluado mediante ASL en un subgrupo de sujetos (n=89). Se realizó análisis histológico y molecular de la expresión renal de MMP-10 en ratones db/db (DM2). Los resultados demostraron un aumento en la población diabética de los niveles de MMP-10 (473 ± 274 vs 332 ± 151 pg/ml; p<0,01), TIMP-1 (573 ± 296 vs 375 ± 317 ng/ml; p<0,001) y actividad de ECA2 (15,5 ± 9,85 vs 11,75 ± 6,5 RFU/L/h; p=0,006). Este incremento ocurrió desde estadios iniciales y subclínicos de afectación renal. En el caso de la MMP-10 y TIMP-1 se observó un incremento según progresaba la enfermedad renal. En el estudio experimental, los ratones db/db presentaron una expresión renal 4 veces superior del gen de MMP-10 comparado a controles sanos (db/m). Esta sobreexpresión disminuyó al bloquear SRAA con telmisartan. El estudio ASL demostró una reducción del 28% en el FSR del paciente diabético en comparación con sujetos sanos (185,79 ± 54,60 vs 258,83 ± 37,96 ml/min/100g; p<0,001) y la disminución se asoció con la progresión de la ERD desde estadios iniciales hasta más avanzados. En conclusión, la MMP-10 parece tener papel importante en la enfermedad renal en DM2 y se relaciona con el SRAA. La resonancia magnética ASL permite detectar alteraciones hemodinámicas renales precoces en la DM2. La novedad del presente estudio radica en el papel de la MMP-10 como posible biomarcador precoz de ERD (fases subclínicas), y su relación con el SRAA, así como la posibilidad de evaluar, de manera fiable y no invasiva, la alteración hemodinámica renal del paciente diabético.