Implicación de los genes Id1 e Id3 en el proceso de metastatización hepática del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP). Estudio de posibles estrategias terapéuticas

Resumen

El cáncer de pulmón constituye la primera causa por cáncer en nuestro país, tanto en varones como en mujeres. En los estadios en los que el tumor deja de estar localizado afectando a otros órganos en forma de metástasis, la supervivencia de los pacientes es desgraciadamente baja. Ciertas localizaciones metastásicas, tales como la afectación hepática, parecen correlacionarse con un peor pronóstico en términos de supervivencia global. Sin embargo, el conocimiento de la biología molecular que subyace al cáncer de pulmón ha permitido detectar ciertas mutaciones en genes como EGFR (“Epidermal Growth Factor Receptor) entre otros, que ha culminado con el diseño de fármacos dirigidos a ciertas dianas terapéuticas, cambiando radicalmente el pronóstico de esta enfermedad. Nos plateamos que la presencia de alteraciones genéticas susceptibles de un tratamiento dirigido, en el tumor de estos pacientes, podría modificar el mal pronóstico inicial de los pacientes con cáncer de pulmón con afectación hepática, en la medida en la que se empleen inhibidores específicos en el manejo terapéutico. Por otro lado, la expresión de ciertos genes de la familia ID (“inhibitor of differentiation”) como Id1 o Id3, se han asociado a un peor pronóstico en distintos tumores, incluyendo el cáncer de pulmón. Generando un modelo murino de metástasis hepáticas en las que se controlaba la expresión de Id1 e Id3 tanto en el microambiente tumoral como en células tumorales inyectadas, analizamos el posible papel de ambos genes en el desarrollo de metástasis hepáticas. Observamos que la expresión de Id1, tanto en las células tumorales así como en el tejido hepático murino, facilitaba la aparición de metástasis hepáticas en nuestro modelo. Así pues, el silenciamiento de la expresión de Id1 tanto en las células tumorales como en el tejido hepático disminuía de una manera drástica la aparición de metástasis hepáticas. Sin embargo, el papel de Id3 en el desarrollo de metástasis hepáticas no parece estar del todo claro, no observándose diferencias en términos de afectación hepática, independientemente de la expresión de Id3 en las células tumorales o en el tejido hepático. Por otro lado, analizamos la posible relación de la expresión de Id1 en nuestro modelo murino con genes relacionados con el proceso denominado “transición epitelio mesénquima”, crucial para la formación de metástasis. Observamos que el silenciamiento de Id1 parecía estar asociado a una disminución en la expresión de proteínas tales como Vimentina, Snail o Podoplanina, implicadas en la transición epitelio mesénquima. Finalmente, tras analizar más de 500 muestras de pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón, observamos que también parecía existir una correlación entre la expresión de Id1 y diversas proteínas implicadas en la transición epitelio mesénquima, pudiendo facilitar la aparición de metástasis, en este caso, no solo en un modelo murino sino también en humanos.