Anatomo-proteomic study of the olfactory bulb in different stages of esporadic Alzheimer's disease. Identification of common and distinct olfactory targets across Alzheimer-related copathologies

Résumé

La disfunción olfatoria se encuentra presente hasta en el 90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Aunque estudios histopatológicos describen la presencia en regiones de la vía olfatoria, el depósito de proteína tau fosforilada y β-amiloide, los mecanismos moleculares asociados a la disminución de la función olfatoria no se conocen con exactitud. Mediante espectrometría de masas y análisis de proteómica cuantitativa hemos analizado las alteraciones presentes en bulbos olfatorios postmortem (BO) provenientes de pacientes con patología de Enfermedad de Alzheimer con respecto a casos controles (n=20, edad promedio 82,1 años).Los resultados del perfil proteomico del bulbo olfatorio, han revelado la existencia de redes de interacción de proteínas de forma progresiva a través de los diferentes estadios de la enfermedad de Alzheimer, sugiriendo un desequilibrio temprano en factores de splicing, posterior interrupción en la liberación de neurotransmisores, alteración en los mecanismos tóxicos y protectores contra el β-amiloide, y finalmente, una disfunción a nivel mitocondrial junto con la perturbación en moléculas de adhesión neurona-neurona. También observamos nuevos hallazgos moleculares en el bulbo olfatorio, en una cohorte proveniente de autopsias compuesta por enfermedad por cuerpos de Lewy (DCL), degeneración lobar frontotemporal (FTLD), demencia mixta, y parálisis supranuclear progresiva (PSP) (n = 41, edad promedio 79, 7 años). Se observaron marcadores de disfunción olfatoria alterados durante la progresión de EA como Visinin-Like protein 1, RUFY3, y COPINE 6 que también se mostraron expresados de manera diferencial en el BO de LBD, FTLD y demencia mixta. Sólo Dipeptidil aminopeptidasa-6 mostró una alteración específica en la EA. Sin embargo, no se observaron diferencias en la expresión de este panel de proteínas analizadas en el BO de casos con PSP. Este estudio demuestra una modulación progresiva del proteoma del BO en la EA, desvelando similitudes y diferencias en la enfermedad especialmente para proteínas específicas implicadas en procesos de sinapsis de dendritas y conexiones axonales que ocurren en el BO durante la enfermedad neurodegenerativa.