Estrategia terapéutica para la enfermedad de alzheimer basada en la administración de IGF2 mediante terapia génica

Resumen

En los últimos años, numerosos estudios han conferido al factor de crecimiento IGF2 un papel fundamental en los diferentes mecanismos subyacentes a los procesos de memoria y aprendizaje. En el presente trabajo, se observó que los niveles de IGF2 se encuentran significativamente disminuidos en el hipocampo de animales wild-type (WT) en relación a la edad, lo que sugiere una posible implicación de IGF2 en el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Por ello, se desarrolló un sistema experimental de terapia génica basado en virus adeno-asociados recombinantes (rAAVs) para la expresión de IGF2 durante un periodo prolongado de tiempo, a través de una única administración a nivel intrahipocampal. Así mismo, se generaron rAAVs que codifican IGF1 con el fin de comparar sus efectos con los inducidos por AAV-IGF2. El tratamiento con AAV-IGF2 de animales WT envejecidos dio lugar a una potenciación de los procesos de memoria y aprendizaje, que vino acompañada de un incremento en la densidad de espinas dendríticas y cambios en los niveles de distintos marcadores de plasticidad sináptica. El tratamiento con AAV-IGF1 realizado en paralelo, no produjo efectos significativos sobre la función cognitiva de los animales en ninguna de las pruebas de comportamiento realizadas, a pesar de inducir un ligero aumento en la densidad de espinas dendríticas. Posteriormente, tras determinar que los niveles hipocampales de IGF2 se encuentran disminuidos en pacientes de enfermedad de Alzheimer (EA) y en el modelo murino Tg2576, se empleó el sistema de potenciación cognitiva establecido para suministrar IGF2 en el hipocampo de ratones de la línea Tg2576 y determinar su potencial efecto terapéutico. Los animales inyectados con AAV-IGF2 mostraron una mejora cognitiva en las pruebas conductuales realizadas, que se correlaciona con un incremento en la densidad de espinas dendríticas y el restablecimiento de la frecuencia de la transmisión sináptica. El tratamiento de ratones Tg2576 con AAV-IGF1 consiguió revertir el déficit en ambos parámetros sinápticos; sin embargo, este efecto no se tradujo en una mejora significativa en el estado cognitivo de los animales. Además, tanto la sobreexpresión de IGF1 como la de IGF2 dieron lugar a una reducción de la patología tau. Finalmente, la disminución en los niveles de amiloide mostrada por los animales inyectados con AAV-IGF2 permitió identificar por primera vez a IGF2 como un regulador de los niveles de amiloide cerebral, y demostrar que esta actividad está mediada por IGF2R a través de su función scavenger. Por tanto, estos hallazgos sugieren que IGF2 y/o IGF2R podrían representar nuevas dianas terapéuticas de gran interés para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la EA.