Degeneración de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra de primates no humanos mediante la sobreexpresión de LRRK2-G2019S

Resumo

La mutación de LRRK2 es la más frecuentemente encontrada en la enfermedad de Parkinson familiar y esporádica. Se utilizó un adenovirus canino como vector de transferencia génica (CAV2) con el objetivo de estudiar si la sobreexpresión de LRRK2-G2019S en el primate produce degeneración de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (SN). Se utilizaron 20 primates de la especia Macaca Fascicularis. Los grupos GP1 y GP2 fueron inyectados en putamen y SN con el vector CAV2-GFP confirmando el neurotropismo y transporte axonal retrógrado de CAV2. El grupo GE1 fue inyectado con el vector HD-CAV2-LRRK2-G2019S en el putamen izquierdo y sacrificado 6 meses después. Se observaron leves síntomas motores transitorios y en los estudios de PET reducción del 20% en la captación de 11C-DTBZ a nivel estriatal que progresó al 35% a nivel del putamen posterior a los 6 meses. El número de neuronas dopaminérgicas de la SN se redujo en 25-35%. Los grupos GE2 y GE3 se inyectaron en la SN izquierda con HD-CAV2-GFP o HD-CAV2-LRRK2-G2019S y no mostraron cambios significativos en comportamiento o PET 12 meses después de la cirugía. Sin embargo, las neuronas de la SN de los grupos inyectados con HD-CAV2-LRRK2-G2019S presentaron alteraciones morfológicas: presencia de neuritas distróficas e incremento en la concentración de mitocondrias a nivel del soma. Acompañados de gliosis reactiva, microglía activada e incremento en la fosforilación p-Tau. En resumen, la expresión de LRRK2-G2019S en el cerebro de primates produce disfunción del sistema dopaminérgico nigroestriatal y cambios histológicos sugestivos de un estadio inicial de neurodegeneración.