Valor terapéutico de la neuromodulación eléctrica y farmacológica de la actividad oscilatoria en enfermedad de Parkinson

Resumen

Este trabajo pretende profundizar en el estudio de la estimulación cerebral profunda (ECP) y sus posibles mecanismos de acción en el modelo de rata lesionada con 6-OHDA. Además, se propuso diseñar, implementar y poner en marcha un sistema de estimulación eléctrica en closed-loop que mejorase el paradigma de estimulación a alta frecuencia (estimulación clásica). Con ese objetivo pusimos en marcha dos sistemas de estimulación. Uno a alta frecuencia, siguiendo el paradigma clásico que habitualmente se utiliza en la literatura, y un sistema de estimulación closed-loop o estimulación de lazo cerrado que tiene en cuenta la fase de la actividad oscilatoria registrada en tiempo real. Registramos la actividad en cuatro puntos de la corteza motora primaria y se estudió el efecto combinado de la administración de estimulación eléctrica (a alta frecuencia y en closed-loop) y los siguientes fármacos: suero salino, una combinación de raclopride y SCH23390 (antagonistas dopaminérgicos D1 y D2), apomorfina (agonista dopaminérgico) y ketamina (antagonista NMDA). Para medir los cambios conductuales debidos a la estimulación eléctrica y farmacológica se registró en video la actividad motora de los animales. Los cambios en la actividad oscilatoria fueron medidos utilizando técnicas espectrales para medir la energía. El espectro de potencia de la actividad oscilatoria registrada en la corteza se caracterizó por la presencia de una serie de picos espectrales que se distribuyeron a lo largo de todo el eje frecuencial, abarcando frecuencias desde los 2 Hz hasta los 150 Hz. El grupo de ratas con lesión con 6-OHDA mostró un pico beta (12-30 Hz) que no fue identificado en las ratas del grupo control. La administración de apomorfina y ketamina produjo un incremento principalmente en las bandas gamma (50 ¿ 150) y la banda theta (5-10 Hz). En condiciones basales, la ECP produjo una respuesta en forma de potencial evocado antidrómico que se detectó en todos los puntos de registro. En el grupo control, la ECP a alta frecuencia incrementó la actividad motora de los animales y disminuyó los niveles de energía de la banda beta mientras que la estimulación en fase decrementó el grado de movimiento de los animales y aumentó la energía en la banda beta. Ambas estimulación produjeron un aumento en la banda gamma. En el grupo lesión, los resultados obtenidos fueron muy similares a los del grupo control con la diferencia de que los animales lesionados no redujeron su grado de movimiento al estimular en fase (previsiblemente debido al ya de por sí reducido grado de movilidad que presentan). La administración de una combinación de antagonistas dopaminérgicos produjo un estado de acinesia en los animales que fue revertido por la estimulación a alta frecuencia y no por la estimulación closed-loop. Adicionalmente se registró la actividad de la corteza primaria a través de las capas con un electrodo multicanal. Al estimular, los potenciales evocados se mostraron dependientes sugiriendo la existencia de un dipolo radial en la capa cinco que produce en torno a ella la inversión de fase del potencial. El registro de la actividad unitaria permitió identificar neuronas antidrómicas que respondían a la estimulación eléctrica y que variaban su comportamiento en función de la frecuencia de estimulación. Los hallazgos principales de este trabajo son dos: 1 ¿ El diseño, la implementación y puesta en marcha de un sistema de estimulación closed-loop que utiliza la fase de la señal registrada en cerebro para estimular y cuya aplicación, a diferencia de lo que ocurre cuando se estimula a alta frecuencia, reduce la movilidad de los animales. 2 ¿ Los resultados encontrados en el registro unitario y los potenciales evocados sugieren un papel relevante de la vía cortico-subtalámica (o vía hiperdirecta) en los mecanismos de acción de la ECP.