Aplicación de la farmacogenómica a la individualización del tratamiento del Cáncer Colorectal Metastásico

Resumen

El cáncer colorrectal (CCR) supone un importante problema de salud pública en España, estimándose que hasta el 60% de los pacientes diagnosticados de CCR desarrollarán metástasis y precisarán tratamiento quimioterápico. En los últimos años, se tiende a una individualización en el diseño de la estrategia terapéutica para cada paciente mediante la aplicación de biomarcadores predictivos con los que seleccionar tratamientos menos tóxicos y más efectivos en función de características biológicas de cada paciente. Actualmente el esquema FOLFOXIRI (oxaliplatino, irinotecan y 5-fluorouracilo) es uno de los referentes como quimioterapia de primera línea para enfermedad metastásica en el CCRm. Nuestro grupo se planteó sustituir en este esquema el 5-fluorouracilo por capecitabina, realizando una primera fase de escalada de dosis y una posterior expansión de la cohorte para el estudio fase II y el análisis farmacogenético. Analizamos polimorfismos en genes relacionados con el mecanismo de acción y las rutas de metabolización de los fármacos implicados y encontramos que variantes polimórficas de la enzima GSTP se correlacionan de manera clara con la eficacia clínica; Pacientes portadores del alelo G presentaron un riesgo de progresión tres veces inferior y una probabilidad de alcanzar respuesta clínica doble respecto a portadores del genotipo GSTP1-AA. Estos resultados están en consonancia con trabajos preclínicos que demostraron que el genotipo GSTP1-AA se asocia con una mayor capacidad para la conjugación de drogas citotóxicas, y por tanto, con una disminución de su efecto antitumoral. Por otro lado, el 50-80% de pacientes con CCRm recibirán una segunda y/o posteriores líneas de tratamiento sistémico. Aunque la actividadl de la gemcitabina (GMB) como agente único en este contexto es modesta, existe un claro efecto sinérgico con fármacos comúnmente empleados en el CCR. Esto propició el diseño de combinaciones basadas en GMB como tratamiento de rescate, con tasas de respuesta del 20-56% e intervalos libres de progresión entre 2.7 y 12.2 meses. Varios polimorfismos, especialmente aquellos que afectan a la citidin deaminasa (CDA) y a la ribonucleotido reductasa (RRM), influyen en la eficacia y toxicidad a esta droga, aunque su papel en el CCRm permanecía inexplorado. Al analizar retrospectivamente polimorfismos relacionados con la GMB en una serie de 95 pacientes con CCRm encontramos que dos de ellos (CDA-A79C y RRM1-37CC), se asociaron de manera significativa con la eficacia de combinaciones basadas en este fármaco, con un efecto acumulativo (gene dosage effect) en función del número de polimorfismos favorables presentes en cada paciente; La tasa de respuestas en portadores de 2, 1 o ningún polimorfismo favorable (CDA-A79C y RRM1-A37C) fue de 61%, 35% y 7%, respectivamente (p = 0.004). Mediante regresión logística, el índice de riesgo según Köhne y los genotipos CDA-A76C y RRM1-A37C se asociaron de manera independiente a la probabilidad de respuesta radiológica. Finalmente, realizamos estudios in vitro confirmatorios de los resultados clínicos en 18 líneas celulares derivadas de cáncer colorrectal. En aquellas portadoras del genotipo RRM1-37CC la expresión del enzima RRM1 se encontraba reducida y la IC50 de la GMB era la mitad que en líneas celulares portadoras del genotipo RRM1-37AA. Además, al transfectar líneas celulares con un ARN de interferencia (siRNA) específico para RRM1 disminuyeron tanto los niveles de mRNA como los de la proteína RRM1 y se incrementó la sensibilidad celular a la GMB. En conjunto, estos hallazgos in vitro apoyaban de manera consistente nuestros hallazgos clínicos. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la determinación de un perfil farmacogenético mediante análisis de polimorfismos en línea germinal obtenidos a partir de sangre periférica puede resultar de ayuda en la optimización de la estrategia terapéutica más adecuada en pacientes con CCRm.