Terapia celular adoptiva mediante linfocitos t modificados genéticamente para la expresión de egfr

Abstract

La inmunoterapia adoptiva con linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) expandidos ex vivo o modificados para expresar receptores quiméricos de antígeno (CAR) ha logrado respuestas clínicas objetivas en un número significativo de pacientes con cáncer. Sin embargo, la incapacidad de muchos pacientes de desarrollar un control tumoral a largo plazo puede deberse, en parte, al agotamiento de las células T transferidas en presencia de un microambiente tumoral hostil. En varios tipos de tumores, el crecimiento y la supervivencia de las células de carcinoma parecen ser sostenidos por una red de receptores/ligandos de la familia ErbB. Pensamos que, si las células T transferidas pudiesen beneficiarse de ciertas moléculas producidas en el tumor, como los ligandos para EGFR, podrían proliferar mejor y ejercer sus actividades antitumorales de manera más eficiente. Hemos comprobado que las células T CD8+ transducidas con un retrovirus para expresar EGFR, respondieron a los ligandos de EGFR activando su vía de señalización. In vitro estas células T efectoras que expresan EGFR proliferan mejor y producen más IFN-g y TNF-a en presencia de ligandos de EGFR producidos por células tumorales. Así mismo, presentan una mayor capacidad citotóxica antígenoespecífica. Además, las células CD8+ derivadas de ratones OT1 que expresan EGFR se reclutaron más eficazmente en los ganglios linfáticos de drenaje de tumores B16-OVA, ejerciendo una respuesta antitumoral más fuerte. In vivo, cabe destacar, que los linfocitos T OT1 CD8+ Rv-EGFR retrasan el crecimiento de los tumores y aumentan la supervivencia en ratones con tumores de células B16-OVA y PM299L. Todos estos resultados sugieren que la modificación genética de T CD8+ para expresar EGFR podría considerarse en estrategias inmunoterapéuticas basadas en la transferencia adoptiva de células T antitumorales contra neoplasias que expresan ligandos de EGFR.