Expression and function of cd137 (4-1bb) in the hypoxic tumor microenvironment

Resumen

Los anticuerpos agonistas del receptor de coestímulo CD137 (4-1BB) están siendo actualmente testados en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer, por su capacidad de activar la respuesta inmune adaptativa frente al tumor. En este trabajo se ha identificado la expresión selectiva de CD137 en células endoteliales que conforman los vasos sanguíneos que irrigan el tumor. La hipóxia en el microambiente tumoral induce la expresión de CD137 en este tipo celular. Los anticuerpos agonistas de CD137 estimulan a las células endoteliales induciendo la expresión de importantes receptores de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-Selectin). Dicha inducción resulta en un aumento del reclutamiento de linfocitos T al tumor, definiendo un mecanismo de acción adicional en la eficacia antitumoral de los anticuerpos agonistas de CD137. La hipóxia en el microambiente de tumores sólidos también induce la expresión de CD137 linfocitos T CD4 y CD8 infiltrantes de tumor, concretamente en modelos transplantables de ratón de carcinoma de colon, melanoma y un modelo espontáneo de adenocarcinoma de mama. La expresión de CD137 en linfocitos T es inducida por hipóxia y por un inhibidor de prolil-hidroxilasas (DMOG) que es capaz de estabilizar el principal mediador transcripcional de la respuesta a hipóxia (HIF-1alfa) en condiciones de normoxia (21% O2). De manera importante, la hipóxia no induce CD137 en linfocitos T infiltrantes de tumor que son deficientes de HIF-1alfa, en contraste con la alta expresión de CD137 en linfocitos co-infiltrantes de tumor suficientes para HIF-1alfa. El hecho de que CD137 es expresado selectivamente por linfocitos infiltrantes de tumor, frente a los linfocitos presentes en órganos linfoides secundarios que expresan bajos niveles de CD137, puede ser explotado con fines terapéuticos. Para ello se administraron bajas dosis de anticuerpos agonistas de CD137 por vía intratumoral, evitando los efectos secundarios asociados a la administración sistémica del tratamiento (principalmente inflamación hepática). En combinación con anticuerpos bloqueantes del eje inmunoregulador PD-1/PD-L1(B7H1), este tratamiento obtuvo una alta eficacia antitumoral en un modelo de ratón de carcinoma de colón transplantable.