Estudio del receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (pparalfa) cardiaco en la hipertension arterial. Analisis de su posible contribucion al desarrollo de la insuficiencia cardiaca

Resum

TITULO: ESTUDIO DEL RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS ALFA (PPARALFA) CARDIACO EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL. ANÁLISIS DE SU POSIBLE CONTRIBUCIÓN AL DESARROLLO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA RESUMEN: El receptor activado por proliferadores de peroxisomasalfa (PPARalfa es un factor de transcripción regulador de la expresión de genes que codifican para proteínas implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos en el miocardio. Existen dos isoformas del PPARalfa: una nativa y otra truncada que es capaz de inhibir in vitro a la isoforma nativa. La disminución de la actividad del PPARalfa nativo, como predominio de la isoforma truncada sobre la nativa, podría estar alterada en el miocardio de los pacientes con cardiopatía hipertensiva (CH). para ello se propone analizar la expresión del PPARalfa cardíaco (nativo y truncado) en pacientes con hipertensión arterial (HTA). Se extrajeron biopsias endomiocárdicas a 24 pacientes hipertensos que se dividieron en 3 grupos: 6 hipertensos sin hipertrofia ventricular izquierda (hvi) (Grupo HT), 10 con hvi (grupo hvi), y 8 con hvi e ic (Grupo IC). se evaluó la expresión de las dos isoformas del PPARalfaa nivel de proteína mediante Westernblot y a nivel de ARNm mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR). Además, se analizó la expresión del ARNm por RT-PCR de dos genes diana del PPARalfa nativo, CPT-I y lchad. En una segunda biopsia procedente de los pacientes pertenecientes a los grupos hvi e IC se evaluó la expresión de la enzima proinflamatoria ciclooxigenasa-2 (COX-2) por imnunohistoquímica, el área miocárdica ocupada por fibras de colágeno teñidas con rojo picrosirio mediante la fracción de volumen de colágeno (fvc) y la apoptosis de los cardiomiocitos mediante la técnica del túnel. Por último, en estos mismo pacientes se determinaron la concentración plasmática de los péptidos de síntesis (PICP) y degradación (CITP) del colágeno tipo I. Resultados La proteína del PPARalfa nativo se encontraba reprimida (p<0,05) en los pacientes de los grupos hvi e IC con respecto a los del grupo HT, mientras que la proteína del PPARalfa truncada se encontraba sobrexpresada (p<0,001) en los hipertensos del grupo IC comparados con los de los grupos hvi e HT. La expresión del ARNm de las dos isoformas del PPARalfa era similar en los tres grupos de hipertensos. Asimismo, se observó que el cociente de la expresión de la proteína del PPARalfa nativo y la proteína del PPARalfa truncado, que se ha postulado como posible indicador de la actividad transcripcional del PPARalfa nativo, se encontraba reprimido (p de tendencia <0,01) a lo largo de los 3 grupos de pacientes, siendo mayor en el grupo HT y menor en el grupo IC. Paralelamente, se observó una represión en el ARNm de los dos genes diana del PPARalfa nativo evaluados (p de tendencia <0,05). El miocardio de los hipertensos del grupo IC presentaba mayor expresión de COX-2 (p<0,05), mayor FVC (p<0,05) y mayor índice de apoptosis de los cardiomiocitos (p<0,01) en comparación con el miocardio del grupo HVI. También se observó que la expresión de la proteína truncada del PPARalfa se asociaba de forma directa con la apoptosis de los cardiomiocitos y con el CITP sérico en los pacientes con CH. Además, la expresión miocárdica de la proteína del PPARalfa truncado se asociaba directamente con los volúmenes del vi e inversamente con la fracción de eyección en todos los hipertensos. En conclusión, la regulación de las isoformas del PPARalfa podría estar alterada postranscripcionalmente en los pacientes con CH y principalmente en aquellos que desarrollan IC. Además, un exceso de PPARalfa truncado podría contribuyendo al desarrollo de IC en los pacientes con HTA a través de la inducción de la apoptosis de los cardiomiocitos y de la degradación de la matriz extracelular favoreciendo la dilatación del vi y la disfunción sistólica del miocardio