Desarrollo de peptidos inhibidores del factor de crecimiento transformante beta 1 estudio de posibles aplicaciones terapeuticas

Resum

TITUL0: DESARROLLO DE PEPTIDOS INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA 1. ESTUDIO DE POSIBLES APLICACIONES TERAPÉUTICAS RESUMEN: Ciertas patologías, como la fibrosis hepática, se caracterizan por niveles dañinos del factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-lil). Por este motivo, la inhibición de esta citoqui- na puede tener implicaciones terapéuticas importantes. Utilizando una librería de fagos, se identificaron péptidos de 15 aminoácios con afinidad de unión al TGF-lil. Algunos de estos péptidos bloquearon la actividad del TGF-ftl in vitro, medida como capacidad de restablecer el crecimiento de las células Mv-l-L, en presencia de TGF-Rl. Se encontró también que estos péptidos inhibieron la expresión de colágeno-alfa tipo I ARNm en hígado (dependiente del TGF-Rl) que se expresa tras inducir daño hepático agudo por administración oral de CC14. El péptido más activo (pl7) inhibió esta expresión en casi 100% cuando se administró por vía intraperitoneal. Se encontró que los 12 primeros aminoácidos de pl7 retenían la completa actividad del péptido in vitro. Estos 12 aminoácidos coinciden con un núcleo conservado de aminoácidos que fue identificado al alinear los péptidos más activos, lo que sugiere que este núcleo es el responsable de la interacción neutralizante con el TGF-Rl. Además, la administración de pl7 inhibió parcialmente la aparición de fibrosis en ratas, inducida por la inhalación de CC14. Cuando se probó la capacidad inmuno moduladora de pl7 se encontró que su administración durante la inmunización con un antígeno inhibió la inducción de la respuesta inmunitaria. En conclusión, algunos de los péptidos inhibidores del TGF-ftl, desarrollados en la presente tesis doctoral, podrían tener un alto valor terapéutico en aquellos procesos que requieran el control de niveles altos e indeseados de esta citoquina