Ensayo clínico de n-acetilcisteina en el daño por isquemia/reperfusión en pacientes sometidos a cirugía de resección hepática con precondicionamiento isquémico y clampàje intermitente

Resumen

Aunque todo cese del flujo sanguíneo a un órgano lleva inherente una lesión durante el período isquémico, ésta se agrava durante el período de reperfusión: fenómeno conocido como daño por isquemia/reperfusión (I/R). Inicialmente se producen radicales libres de oxígeno (RLO). La activación de las células de Kupffer aumenta la producción de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF-& 945;) y las interluquinas 1 y 6 (IL-1,6). En las células endoteliales las citoquinas inician cambios que facilitan la expresión de moléculas de cohesión (P-selectina). Todo ello regulado por el factor nuclear 954; 946; (NF-954; 946;). Posteriormente se inicia la cohesión, infiltración favorecida por ICAM-1 y activación de los neutrófilos polimorfonucleares, perpetuando y amplificado el daño tanto en el órgano diana como a distancia (pulmón y riñón). Algunas de las estrategias terapéuticas para disminuir el daño por I/R son el lampaje intermitente (CI), el precondicionamiento isquémico (PI) y el uso de antioxidantes como la N-acetilcisteina (NAC). Objetivos- Averiguar si la NAC incrementa la protección del PI+CI frente al daño por I/R a nivel hepático (medido a través de coagulación, citolisis, colostasis y ácido láctico) y renal (valorado por la evolución de creatinina, urea, alcaramiento de creatinina y NAG) en hepatectomías. - Estudiar el efecto de la NAC en medidas indirectas como variables inflamatorias: (citoquinas, moléculas de adhesión, y NF-954; 946;), serie blanca - plaquetas y actividad oxidativa/apoptosis del neutrófilo. Material y métodos. Ensayo clínico de fase IV, aleatorizado a triple ciego, aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Navarra con el permiso de la Agencia Española del Medicamento. Los 46 pacientes fueron aleatorizados: - Grupo control. - Grupo NAC. Dosis de 150 mg/kg 30 min previos a la isquemia y 50 mg/kg desde el PI hasta 60 min tras la reperfusión hepática. La técnica quirúrgica consistió en 5 min de PI-CI en intervalos de 15 min seguidos de 5 min de reperfusión, se obtuvieron muestras a nivel basal, 1, 3 y 24 h post-reperfusión del último clampaje. Resultados y conclusiones. La NAC asociada al PI-CI no ha supuesto un beneficio en la evolución de enzimas de citolisis y síntesis hepática. Los resultados de esta técnica son de tal magnitud que las condiciones no resultan óptimas para encontrar diferencias significativas al añadir el fármaco. La NAC ha mostrado un efecto benerficioso bifásico con respecto a las enzimas de colostasis. Inicialmente sobre la gamma glutamil transpeptidasa y en un perídoo más tardío sobre la bilirrubina directa. Se halló una 1ª correlación de magnitud moderada y sentido positivo entre el tiempo de isquemia y la gamma glutamil transpeptidasa y una 2ª de magnitud moderada y sentido positivo de la BD respecto a lo niveles de Interleuquina-6 y TNF-945; respecto a la biblirrubina directa. - La NAC no ha mostrado efecto protector sobre las pruebas de función renal. Más del 50% de los pacientes tenían una estimación del filtrado glomerular disminuido basalmente. - La NAC evitó el aumento de las moléculas de adhesión P-selectina e ICAM-1 en la fase inicial de la reperfusión observado en el grupo control. Se ha encontrado una correlación moderada y de sentido positivo de la P-selectina respecto al TNF-945;.- La NAC ha mostrado un efecto protector al disminuir la expresión tisular de NF-954; 946; y plasmática de ICAM-1 e interferir en la relación existente entre ambas. Ha producido un aumento del recuento celular plasmático de la serie blanca y plaquetas, explicable por un menor atrapamiento cellar. La NAC ha atenuado la actividad oxidativa del neutrófilo. Los pacientes que no recibieron el fármaco muestran un incremento de estas citoquinas y mléculas de adhesión en relación al aumento en la actividad del neutrófilo. Los pacientes tratados con NAC mostraron un descenso en los niveles de anexinas del granulocito en la fase inicial.