Aplicación de las relaciones farmacocinéticas/farmacológicas al estudio de la bioequivalencia de un fármaco genéricodeterminación de nuevos índices de bioequivalencia

Resumen

APLICACIÓN DE LAS RELACIONES FARMACOCINETICAS/FARMACODINAMICAS AL ESTUDIO DE LA BIOEQUIVALENCIA DE UN FÁRMACO GENÉRICO: DETERMINACIÓN DE NUEVOS ÍNDICES DE BIOEQUIVALENCIA #RESUMEN: objetivo: Los estudios de bioequivalencia tienen como objetivo demostrar que dos formulaciones del mismo principio activo son intercambiables. De acuerdo a la La ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, solamente es necesario evaluar la biodisponibilidad de la formulación genérica respecto a la de referencia para demostrar la existencia de bioequivalencia y posibilitar la sustitución. Este estudio ha pretendido el desarrollo y evaluación de una nueva metodología, que basándose en índices de bioequivalencia distintos a los empleados en la actualidad, permitiera evaluar la bioequivalencia terapéutica entre dos formulaciones de un fármaco utilizando parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos-farmacodinámicos. Para ello se empleó un fármaco antihipertensivo.el enalapril. material Y métodos: La evaluación de la bioequivalencia se realizó mediante un ensayo clínico con 18 voluntarios sanos que fueron incluidos en el estudio tras firmar el consentimiento informado. Se evaluó la bioequivalencia de una nueva formulación de enalapril comprimidos de 20 mg respecto a la formulación de referencia según los criterios actualmente establecidos por las autoridades reguladoras (concentraciones plasmáticas de enalapril), y mediante la utilización de otros biomarcadores (concentraciones plasmáticas del metabolito activo de enalapril, enalaprilato, presión arterial sistólica (pas), presión arterial diastólica (pad), frecuencia cardiaca (FC), concentraciones plasmáticas de angiotensina I y II -AGTi y agtii y cociente agti/agt ii). Los datos experimentales fueron evaluados utilizando los programas WinNonlin y nonmem. RESULTADOS: El cálculo de los intervalos de confianza (IC) del cociente de los parámetros Test/Referencia de enalapril, tras la transformación logarítmica de los datos de los parámetros AUC0-t, Cmax y AUC0-∞, permitió establecer que ambas formulaciones eran bioequiva lentes (los valores obtenidos se encontraban dentro de los límites teóricos, 80-125). Asimismo, el cálculo de los ic de los valores de los parámetros farmacocinéticos de enalaprilato, se encontraban dentro de los límites de bioequivalencia, por lo que, al evaluar las dos formulaciones en relación al metabolito de enalapril, se confirmó la bioequivalencia farmacocinética entre las dos formulaciones. El siguiente objetivo fue incorporar los biomarcadores del efecto farmacológico al estudio de la bioequivalencia. se definieron dos parámetros para evaluar estos marcadores: área bajo la curva del efecto farmacológico (aue), y tiempo medio de eficacia del fármaco en el organismo (tme). Tras la realización del análisis, se pudo comprobar que los IC de los parámetros AUE0-t y tme estaban incluidos en los límites teóricos establecidos para la bioequivalencia farmacocinética en el caso de las variables PAS, PAD y FC, no así en el caso del cociente de las concentraciones plasmáticas de AGTI/AGTII, biomarcadores que presentaron mayor variabilidad Para solventar este inconveniente se procedió a modelar la variabilidad inter e intraindividual observada utilizando un modelo farmacocinético/farmacodinámico de ajuste de los datos experimentales diseñado con el programa NONMEM. El análisis de bioequivalencia de los parámetros obtenidos a partir de los datos experimentales correspondientes a cada una de las formulaciones (KeO, EC50 y Emax) no presentó mejoras significativas. CONCLUSIÓN: Los parámetros farmacodinámicos: AUE y TME describen adecuadamente la magnitud y la amplitud del efecto farmacológico de enalapril en la PAS y PAD, y son dos parámetros adecuados para evaluar la bioequivalencia terapéutica entre dos presentaciones diferentes de la misma forma farmacéutica de este fármaco. El diseño del estudio de bioequivalencia terapéutica esta condicionado por la variabilidad respecto al tiempo de los biomarcadores seleccionados para evaluar el efecto farmacológico tras la administración de una dosis única del fárm