Papel del mirna hsa-mir-9 en la patogenia de la leucemia aguda linfoblástica

Resumen

El silenciamiento epigenético de distintos genes supresores tumorales está implicado en la génesis de distintos cánceres, entre ellos la Leucemia aguda linfoblastica (LAL). Así mismo se ha demostrado que distintos miRNAs actúan como genes supresores tumorales y que su desregulación por mecanismos epigenéticos en la LAL está implicada en la patogénesis de la enfermedad y constituyen un factor de mal pronóstico. Entre los miRNAs epigenéticamente regulados en la LAL se encuentran los tres miRNAs que conforman la familia del hsa-miR-9. Por todo esto en este trabajo nos plateamos que la inactivación de la familia del miRNA hsa-miR-9 mediante mecanismos epigenéticos podría participar en la patogénesis de la LAL y establecer un subgrupo de pacientes con un peor pronóstico, candidatos a nuevas estrategias terapéuticas. Los OBJETIVOS planteados son: 1. Estudiar el estado de metilación y la modificación de las histonas en la familia del hsa-miR-9 en la LAL. 2. Estudiar el papel pronóstico de los cambios epigenéticos que sufren los tres miembros de la familia del hsa-miR-9. 3. Determinar el papel funcional que juega la disminución de la expresión del miRNA hsa-miR-9. 4. Estudio de las posibles dianas del hsa-miR-9 y su potencial terapéutico. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: - La familia del miRNA hsa-miR-9 esta regulado por mecanismos epigenéticos en la LAL, tanto por una inapropiada metilacion de su region promotora, como por marcas de histonas (aumento de la 3mK4H3 y una disminución de la 2mK9H3) que conducen a un estado inactivo de la cromatina y condiciona una disminución de la expresión del miRNA maduro en lineas celulares y muestras de pacientes con LAL. - La metilación del hsa-miR-9 es un factor de mal pronóstico en pacientes con LAL: El analisis en una serie de 321 pacientes con LAL al diagnóstico, tratados uniformemente dentro del grupo PETHEMA, demuestra que la presencia de metilacion en alguno de los 3 miRNAs de la familia del hsa-miR-9 constituye un factor independiente de mal pronóstico, en términos de SLE y SG. - El papel oncogénico del hsa-miR-9/hsa-miR-9* se realiza a través de sus dianas FGFR-1 y CDK6: Tras la sobre-expresion del hsa-miR-9 maduro en lineas celulares de LAL observamos una disminución significativa de la cantidad de proteína tanto de FGFR1 como de CDK6, así como de la fosforilación del Retinoblastoma. - La inhibición de las vías de CDK6 y FGFR1 constituye una nueva diana terapéutica en la LAL: El tratamiento de líneas celulares de LAL con sendos inhibidores de CDK6 y, sobre todo, de FGFR1 conduce a una disminución significativa de la proliferación blástica así como a un incremento significativo de la apoptosis celular. En base a lo expuesto CONCLUIMOS: 1. La familia del miRNA hsa-miR-9 está regulada epigenéticamente el la LAL, tanto por una inapropiada metilación como por modificaciones de las histonas. 2. La presencia de una inapropiada metilación del hsa-miR-9 se asocia independientemente con un peor pronóstico de la enfermedad, lo que apoya el papel del hsa-miR-9 como gen supresor tumoral en la LAL. 3. La desregulación por mecanismos epigenéticos del hsa-miR-9 en la LAL conlleva una desregulación de dos vías oncogénicas importantes como son la vía de CDK6-Rb y de FGFR1. 4. Estos hallazgos abren una nueva vía para un mejor conocimiento patogénico de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo tumoral en la LAL y posibilitan la utilización de nuevas estrategias terapéuticas, bien a través del empleo de agentes que inhiban la metilación o la modificación de histonas; o bien a través de la utilización de pequeñas moléculas inhibidoras de CDK6 o FGFR-1.