Transferencia génica combinada de la proteína 10 inducible por ifn-gama (ip-10) y la il-12, mediada por adenovirus recombinantes de primera generación, como terapia génica del cáncer de colon

Abstract

La transferencia de genes que codifican para proteínas inmunoestimuladoras con capacidad para generar y organizar una respuesta inmune potente frente a tumores es una herramienta muy útil en la inmunoterapia contra el cáncer. En este trabajo hemos construido, mediante el método basado en el sistema Cre-Lox, un adenovirus recombinante de primera generación que expresa la Proteína 10 inducible por IFN-gama (IP-10) de ratón (AdCMVIP-10). Las células tumorales transfectadas con AdCMVIP-10 secretan mIP-10 funcional al medio de cultivo con capacidad para atraer células T activadas. La inyección intratumoral de AdCMVIP-10 en nódulos tumorales subcutáneos de cáncer de colon tiene un ligero efecto antitumoral, pero no permite la regresión de los tumores experimentales en la mayoría de los casos. La transducción de metástasis hepáticas de cáncer de colon con AdCMVIP-10 potencia notablemente la eficacia antitumoral de la terapia adoptiva con linfocitos antitumorales. La administración de AdCMVIP-10 potencia enormemente la eficacia antitumoral de dosis subóptimas de AdCMVIL-12, consiguiendo la regresión completa del 100% tanto de los nódulos tumorales tratados como de los nódulos distantes no tratados directamente, y generando inmunidad protectiva a largo plazo. Para conseguir esta eficacia antitumoral es necesario que ambos adenovirus sean inyectados en el mismo nódulo tumoral. La transferencia combinada de los genes IP-10 e IL-12 genera una respuesta de CTLs específica frente a las células tumorales y activa una respuesta antitumoral mediada por las células CD4+. Las células NK también parecen desempeñar una función destacada como efectoras de la respuesta antitumoral generada. Desde el punto de vista clínico, la transferencia génica de IP-10 no sólo permitiría disminuir la dosis requerida de AdCMVIP-IL-12 evitando su posible toxicidad, sino que, además, potenciaría su eficacia terapéutica para generar una respu