Estudio preclínico de la toxicidad del tratamiento combinado de un vector adenoviral que contiene el gen de la timidík kinasa (adtk) y ganciclovir en ratas sanas y en un modelo de hepatocarcinoma unifocal

Resumo

La terapia génica somática se encuentra en una fase de desarrollo intenso. El proceso de trasferencia de material genético puede realizarse mediante vectores adenovirales. Una de las estrategias más estudiadas para el tratamiento del cáncer es la utilización de "genes suicidas" que codifican enzimas capaces de trasformar fármacos inactivos en derivados con actividad citotóxica, entre ellos el sistema adtk/ganciclovir. Los resultados de eficacia preclínicos han sido prometedores; no obstante, se asocia a efectos tóxicos cuyas características se establecen en este trabajo de investigación. Para el estudio de los efectos tóxicos agudos y largo plazo, se administra Adtk/GCV en ratas Wistar, mediante administración sistémica y se complementa con el estudio de los efectos tóxicos tras la administración intratumoral en un modelo experimental de hepatocarcinoma unifocal. La coadministración del adenovirus Adtk y del GCV resulta imprescindible para que el sistema produzca graves efectos tóxicos agudos, caracterizados por toxicidad hepática y linfoide. Se observa un daño de aparición muy precoz, de intensidad variable consistente en una hepatitis aguda colestásica severa, que condiciona una insuficiencia hepática, y en una depleción linfoide generalizada. Los efectos tóxicos dependen de la dosis y vía de administración del vector, y de la forma de administración del GCV. En este estudio muestra que el pretratamiento con Adtk disminuye la toxicidad del tratamiento combinado sin impedir la trasferencia eficaz del transgén y se determinan parámetros toxicológicos de interés. En los animales que sobreviven al tratamiento, estos efectos tóxicos tienden a us remisión de forma espontánea pero lenta. El estudio histológico del hígado muestra un proceso de reparación, cuyo "fallo" desencadena en uno de los animales tratados el desarrollo de un colangiocarcinoma. El tratamiento no produce toxicidad relevante a l